TNFAIP3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究

摘要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身多器官受累的自身免疫性疾病，其免疫學(xué)特征為體內(nèi)大量自身抗體的產(chǎn)生，其發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(dǎo)蛋白質(zhì)3(tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3)可以通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥作用和泛素化作用于細(xì)胞發(fā)揮抗炎，調(diào)節(jié)免疫的作用，在自身免疫性疾病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。本文對(duì)TNFAIP3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性研究結(jié)果做一綜述。

關(guān)鍵詞：紅斑狼瘡；系統(tǒng)性；TNFAIP3；核因子-κB

Study on Relationship between TNFAIP3 and Systemic Lupus Erythematosus

LI Qi，LI Xiao-lan

(Department of Dermatology，Yanan Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，Yunnan，China)

Abstract：Systemic lupus erythematosus(SLE)is a systemic multi-organ involvement of autoimmune diseases，immunological characteristics of the body to produce a large number of autoantibodies，its pathogenesis is not yet understood.Found that tumor necrosis factor (TNF)-α-induced protein 3 (tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3) negative regulation by inflammation and ubiquitin turned cells play for inflammatory，immune regulation，in their the development of autoimmune disease systemic lupus erythematosus，and plays an important role.This paper studies the correlation TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus do a review

Key words：Lupus erythematosus;Systematicness; TNFAIP3; Nuclear factor kappa B

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及全身任何臟器的自身免疫性疾病，常見(jiàn)于15~40歲生育期的女性。其發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未完全清楚，目前認(rèn)為主要是遺傳因素、紫外線、性激素以及環(huán)境因素等引起的。最近研究發(fā)現(xiàn)，TNFAIP3在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

1 TNFAIP3的發(fā)現(xiàn)

腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(dǎo)蛋白質(zhì)3（TNFAIP3）可以編碼泛素修飾酶蛋白又稱為A20，最早發(fā)現(xiàn)于1990年，是由Opipari AW等人在研究人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中被當(dāng)做細(xì)胞因子誘導(dǎo)基因研究首先發(fā)現(xiàn)的[1]；后來(lái)有學(xué)者在1995年第一次證實(shí)了A20（TNFAIP3）既表達(dá)于細(xì)胞中又在免疫器官中存在表達(dá)，并介紹了它在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用[2]。TNFAIP3所編碼的泛素修飾酶蛋白A20是一種胞質(zhì)鋅指蛋白[1]，它有兩個(gè)功能域：N-末端區(qū)域（1~385）和C-末端區(qū)域（386~775），N-末端區(qū)是A20的特征結(jié)構(gòu)區(qū)，與任何已知蛋白質(zhì)并沒(méi)有同源性；C-末端鋅指區(qū)域，有7個(gè)特征性的Cys2-Cys2鋅指結(jié)構(gòu)，他的氨基酸序列是高度保守的，在炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)， A20既可以表達(dá)于CD4、CD8雙陽(yáng)性的胸腺細(xì)胞，又可以表達(dá)在CD4、CD8單陽(yáng)性的不成熟胸腺細(xì)胞中，隨著胸腺細(xì)胞的成熟，A20在細(xì)胞中的的表達(dá)水平持續(xù)下降，此外，A20還在諸多臟器如肝臟，肺臟，心臟中有低水平的表達(dá)[3]。A20的去泛素化功能已經(jīng)在生物化學(xué)研究中得以確認(rèn)[4]。Opipari AW 等人研究還發(fā)現(xiàn)，A20的C-端含有7個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)（ZNF），其中6個(gè)的序列是CX4CX11CX2C，另一種是類似于該序列的CX2CX11CX2C[1]。A20中ZnFs在人類和小鼠中是完全相似的，除了在ZnF4由纈氨酸替代甲硫氨酸[2]；現(xiàn)在普遍認(rèn)為，是ZnF4賦予了A20內(nèi)在泛素連接酶活性。

2 A20的生物學(xué)作用

較早的研究認(rèn)為A20的作用是在細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中的一種抗炎作用， A20的負(fù)調(diào)控炎癥機(jī)制在一種生理功能正常的A20基因被敲除的小鼠表型中得到證實(shí)[5]，A20缺乏的小鼠在出生不久便死于多個(gè)器官損傷，包括肝，腎，骨髓等嚴(yán)重的炎癥和組織損傷。

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩(wěn)態(tài)當(dāng)中是很重要的，同時(shí)A20也在抗炎、抗病毒、細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。A20已被證實(shí)通過(guò)泛素編輯DUB域裂解K63鏈，并通過(guò)其鋅指結(jié)構(gòu)域共軛K48聯(lián)的泛素鏈[6]另外，A20可以促進(jìn)K48鏈接的泛素化并且通過(guò)和K63鏈接的泛素結(jié)合的方式完全終止K63聯(lián)泛素鏈[7]的組裝和E2酶的蛋白酶體降解。因此，A20的雙重性質(zhì)與能力，能解除K63的聯(lián)接初步阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，然后組裝K48聯(lián)泛素鏈，促進(jìn)關(guān)鍵信號(hào)分子降解的泛素鏈，建立一種新的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)先天免疫途徑。

TNFAIP3編碼細(xì)胞內(nèi)泛素修飾蛋白A20，這是一個(gè)能關(guān)鍵性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)核因子-κB（NF-κB）信號(hào)（如圖）[8]。NF-κB的家族包括一些的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)被稱為p100或p105，NF-κB2，或NF-κB1，p65蛋白作為均聚物或異源二聚體并相互作用[9]。綜上所述，A20參與抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)過(guò)程，而炎癥在SLE 的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用，雖然三者之間的聯(lián)系以及A20具體的作用機(jī)制仍不是非常清楚，但有研究提示A20在炎癥中的作用與SLE可能存在一定的聯(lián)系。

3 A20與SLE的關(guān)系

去泛素酶A20（也稱為TNFAIP3）在維持免疫穩(wěn)態(tài)中是必不可少的。在脊椎動(dòng)物中，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同抵御入侵的病原體以及組織損傷。先天免疫系統(tǒng)形成人體的第一道防線，通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）與各種受體例如Toll樣受體（TLR），Nod樣受體（NLRS），它們的受體在細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)[10]，這些受體被激活后，觸發(fā)多個(gè)信號(hào)通路，導(dǎo)致NF-κB，干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和激活蛋白1（AP-1）轉(zhuǎn)錄因子的激活。泛素化酶（DUBs）能關(guān)鍵性的抑制NF-κB信號(hào)通路，Harhaj等人已經(jīng)研究證實(shí)腫瘤抑制因子（CYLD）和A20是調(diào)節(jié)NF-κB通路的兩個(gè)最主要泛素化酶；并且CYLD和A20均是NF-κB的抑制劑，它們?cè)诜€(wěn)態(tài)控制NF-κB和炎癥中起著非常重要的作用[11，12]。在人類遺傳調(diào)查提示了TNFAIP3（A20）易感于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）[13]。雖然在正常人和SLE患者中都有NF-κB的表達(dá)，但在SLE患者活性明顯高于正常人，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TNFAIP3基因的表達(dá)低于正常人，且NF-κB活性較正常人顯著增高[14]。

A20的轉(zhuǎn)錄是由NF-κB通過(guò)2種主要的活性緩沖信號(hào)誘導(dǎo)的：①去泛素化，A20從信號(hào)中間體如TRAF6上清除K63連接的聚泛素鏈；②A20與其它蛋白協(xié)作，通過(guò)增加K48連接的泛素鏈誘導(dǎo)一些靶分子降解[7，15]。B細(xì)胞耐受和選擇功能的異?？赡芤鹱陨砜贵w的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物（IC）的形成，最終導(dǎo)致組織損傷和自身免疫病[16]。Sampath Prahalad等人的研究結(jié)果表明，臨床上不同的自身免疫表型有著共同的遺傳易感因素TNFAIP3 STAT4和C12ORF30基因上[17]。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在歐洲血統(tǒng)的SLE患者已經(jīng)確定了一些新的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，多項(xiàng)候選基因研究證實(shí)TNFAIP3與SLE易感性相關(guān)[18]。Graham RR等人報(bào)道TNFAIP3與人類SLE的遺傳變異的相關(guān)性在該位點(diǎn)，并確定了兩個(gè)獨(dú)立的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的影響[19]。TNFAIP3和SLE的遺傳變種之間的關(guān)系表明TNFAIP3編碼的A20活性或表達(dá)的改變影響SLE病理生理機(jī)制[19-21]。

4結(jié)論

腫瘤壞死因子TNFAIP3表達(dá)的蛋白酶A20泛素化作用于NF-κB通路，從而調(diào)控機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)，均參與到了SLE疾病的發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程當(dāng)中。雖然經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNFAIP3在紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用，但是仍然沒(méi)有確切的機(jī)制來(lái)闡明，還有待于進(jìn)一步的研究。

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編輯/申磊