假性甲狀旁腺功能減退癥1例報告及文獻復(fù)習(xí)

假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudo-hypoparathymidism，PHP，簡稱假性甲旁減)是一種罕見的遺傳性疾病，是由于外周靶組織(腎和骨)細胞對PTH抵抗而導(dǎo)致的一組以低血鈣、高血磷以及甲狀旁腺激素(PTH)升高為特征的甲狀旁腺疾病?，F(xiàn)將本科收治的1例患者的病歷資料總結(jié)如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻以加強對本病的認識。

1臨床資料

患者，女，23歲，主因\"反復(fù)發(fā)作性四肢搐搦3年，加重10d\"于2012年4月26日收入我院。患者近3年多與勞累、感冒、腹瀉等誘因下出現(xiàn)四肢陣發(fā)性搐搦，嚴重時雙下肢僵直背伸，雙上肢屈曲抱胸，雙手呈助產(chǎn)士，持續(xù)約15~30min不等，發(fā)作時伴頭暈、胸悶、心悸、氣短、大汗、口渴，無意識的改變及大小便失禁，經(jīng)局部肌肉按摩后可逐漸緩解，3年中共有3次較嚴重的發(fā)作。前兩次發(fā)作曾分別就診于上海某醫(yī)院和河南省沈丘縣人民醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)心肌酶升高，診斷為\"病毒性心肌炎\"。3年中頻繁出現(xiàn)較輕的手足搐搦，伴胸悶、心悸、氣短，與4月18日就診于我院查血鈣：1.15mmol/L(2.15~2.55)，心肌酶：CK:470U/L(26~192)，CK-MB:25U/L(7~25)，LDH:365U/L(135~214)，HBDH:253U/L(72~182)。建議住院治療，患者未能接受。遂于門診給予靜脈補充鈣劑治療3d，停藥3d后患者復(fù)出現(xiàn)上述癥狀為明確診治再次就診于我院?；颊甙l(fā)病以來進食可，無發(fā)熱及關(guān)節(jié)腫痛，月經(jīng)規(guī)律，無多尿多飲，無骨骼疼痛、身高變矮，大小便正常。既往：否認頭頸部手術(shù)、放射治療及131I治療史。否認肝腎及胃腸疾病史。家族史：否認相關(guān)家族性遺傳病史。月經(jīng)婚育史：3年前與一健康男子結(jié)婚，7月前經(jīng)剖腹產(chǎn)一正常男嬰。查體:生命體征平穩(wěn)，身高165cm，BMI=23.1kg/m2體型中等，智力正常，皮膚黏膜未見異常，淺表淋巴結(jié)未觸及，頭顱無畸形，圓臉，無短頸，齲齒4個，面神經(jīng)叩擊征(chvostek征)陽性，束臂加壓試驗(trousseau征)陽性。心肺腹無明顯異常。脊柱、四肢無壓痛，無畸形，手足掌骨、跖骨無變短畸形(圖1)。輔助檢查：：血尿便常規(guī)正常，血鈣：1.56mmol/L，磷：2.38mmol/L（0.87~1.45），鎂：0.72mmol/L（0.8~1.3），鉀：3.54mmol/L（3.5~5.5），鈉：143.4mmol/L（135~145），氯：103.9mmol/L（96~106），二氧化碳結(jié)合力：24.7mmol/L。24h尿鈣1.27mmol/24h(2.5~8)。血甲狀旁腺素(PTH)：310.3pg/mL(15~65)。血TSH:2.09uIU/ml（0.27~4.2），F(xiàn)T3:4.42pmol/L（3.1~6.8），F(xiàn)T4:14.56pmol/L（12~22）。血堿性磷酸酶：127U/L（35~104）。肝腎功、血糖、血脂無異常。心肌酶：CK:3237U/L(26~192)，CK-MB:47U/L(7~25)，LDH;392U/L(135~214)，HBDH:273U/L(72~182)。心梗三項：超敏肌鈣蛋白T：<0.003ug/L（0~0.1），肌酸激酶同工酶：7.05ng/ml（0-2.88），肌紅蛋白：162.6ng/ml（25~58）。心電圖未見異常。自身抗體ANA(-)dsDNA(-)，ENA(-)，影像學(xué)檢查：雙手正斜位X片，頭顱正側(cè)位及骨盆骨質(zhì)均未見異常(圖2)；頭顱CT：雙側(cè)小腦半球及基底節(jié)區(qū)斑片狀鈣化灶(圖3)；骨密度提示骨質(zhì)疏松T值為-2.38，Z值為 -2.50。眼科檢查：雙眼未見白內(nèi)障。

圖1雙手、雙足未見畸形

圖2 右手關(guān)節(jié)正位片、骨盆平片未見異常

圖3 頭顱CT：對稱性基底節(jié)、小腦半球鈣化

3討論

本例患者以反復(fù)四肢搐搦為主要臨床表現(xiàn)，查體束臂加壓試驗(+)，面神經(jīng)叩擊征(+)，輔助檢查頭顱CT示顱內(nèi)鈣化灶，腎功能正常而血鈣低，血磷升高，低尿鈣及PTH升高，診斷PHP明確。

2.1病因及發(fā)病機制PHP是一種罕見的遺傳病。1942年由Albright等首次描述，3例患者除具有甲狀旁腺功能減退的癥狀外，還表現(xiàn)出特殊的體型，包括：矮小、圓臉、肥胖、第4、5掌(跖)骨短、異位骨化、智力發(fā)育障礙等，這種發(fā)育異常又被稱為Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥(Albright'S Hereditary Osteodystrophy，AHO)[1]。北京協(xié)和醫(yī)院報道的77例患者回顧性分析，患者起病年齡中位數(shù)為10(7，13)歲[2]。該例患者發(fā)病較晚，20歲出現(xiàn)臨床癥狀，在未明確診治的狀態(tài)下，產(chǎn)下一正常男嬰。

根據(jù)靶細胞對PTH不反應(yīng)發(fā)生在cAMP生成之前或之后，PHP分為I型和Ⅱ型。PHP I型是靶細胞的受體不能與PTH結(jié)合，或雖結(jié)合也不能激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，故不能生成cAMP。患者尿cAMP減低，注射外源性PTH后，尿cAMP和尿磷排出量不增加。PHPⅡ型中PTH可與細胞膜受體結(jié)合，生成cAMP，但在胞漿內(nèi)cAMP卻不能進一步發(fā)揮作用?；颊吣騝AMP增高或正常，注射外源性PTH后，尿cAMP進一步升高，但尿磷不增多。其分子機制可能是cAMP生成后的信號異常所致。

I型又分為Ia、Ib、Ic三個亞型。其中最常見的是PHPIa型，表現(xiàn)為典型的AHO畸形，同時可伴有促甲狀腺激素(TSH)、促性腺激素、生長激素釋放激素等多種激素的抵抗。PHPIb型，通常不具有AHO畸形，主要表現(xiàn)為腎臟對PTH的抵抗，骨吸收常增加．導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及纖維性骨炎常見。PHP I c型是由Gsa的雜合性失活性突變引起的，具有AH0畸形及多種激素抵抗。

本例患者雖未進行PTH興奮試驗和測定尿環(huán)磷酸腺苷，但根據(jù)患者不伴有AHO畸形，未合并其他內(nèi)分泌異常，骨密度測定提示骨質(zhì)疏松，臨床上推測應(yīng)屬PHPIb 型[3-5]， 確診有賴于進行基因分析。

2.2臨床特點手足搐搦是最常見的臨床表現(xiàn)，50％患者可伴有癲癇樣發(fā)作，還可出現(xiàn)少年性癡呆。面神經(jīng)叩擊征(chvostek征)陽性，束臂加壓試驗(trousseau征)陽性。骨骼畸形：掌、指骨變短為本病最常見并最能在早期發(fā)現(xiàn)的X線表現(xiàn)，骨骼短縮中以第4、5掌骨和拇指末節(jié)指骨變短具有特征性和特異性。低血鈣、高血磷，低尿鈣、尿磷，PTH升高；約五分之一的患者存在堿性磷酸酶水平升高。異位鈣化：常見于顱內(nèi)基底核區(qū)，鈣化特點為雙側(cè)、對稱、多發(fā)。甲狀旁腺功能減退和PHP是基底節(jié)鈣化最常見的兩種疾病[6]。本例患者多次就診均伴有顯著地心肌酶譜升高，曾誤診為病毒性心肌炎，PHP合并心肌酶學(xué)異常改變在臨床上也偶有報道。其機制可能是由于長期的低鈣血癥以及頻繁發(fā)作的肢體抽搐，導(dǎo)致骨骼肌受損，肌細胞膜通透性增加，肌酶大量釋放入血所致[7]。

2.3診斷與鑒別診斷假性甲狀旁腺功能減退癥的臨床診斷標準為：血鈣低，PTH升高，同時除外腎功能不全。PHP應(yīng)與以下疾病相鑒別：①Fahr病，又稱對稱性、特發(fā)性、家族性腦血管亞鐵沉積癥，原因不明，有家族傾向，以青少年好發(fā)，實驗室血鈣，血磷正常。②原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥：有低血鈣、高磷、異位鈣化，常因甲狀腺手術(shù)誤切甲狀旁腺或頸部放療所致，但血PTH下降，無AHO畸形。③假假性甲狀旁腺功能減退癥(PPHP)：具有典型的AHO畸形、短指(趾)畸形及異位鈣化，但多無自覺癥狀。④原發(fā)性癲癇，病因未明，但常有意識喪失。大小便失禁，腦電圖有癲癇波，血鈣、磷和PTH正常，CT有助于診斷。

2.4治療原則本病是遺傳病，無特效治療方法，但需終生對癥治療。補充鈣及維生素D制劑是防止急性發(fā)作和阻止病情進一步進展的有效方法。

2.4.1手足搐搦發(fā)作時的緊急處理即刻緩慢靜脈注射10％葡萄糖酸鈣l0～20 ml，l～3次/d不等?？诜a鈣和間斷靜脈補鈣可同時進行，以維持血鈣在2.0～2.25mmol/L?；钚跃S生素D有助于維持血鈣水平，以防止手足搐搦再次發(fā)作。

2.4.2發(fā)作間歇期的處理①宜進高鈣、低磷飲食；②需長期用活性維生素D治療。1a-（OH）D3或1，25-(OH)2D3能促進腸鈣吸收。從小劑量開始，0.25ug/d，逐漸增加，需0. 75～1.5ug/d。本藥作用迅速，一旦出現(xiàn)高鈣血癥，應(yīng)立即停藥；③需補充元素鈣1.0～1.5g/d。氯化鈣易被吸收但對胃有刺激作用；碳酸鈣含鈣量較多(約占40％)；枸櫞酸鈣(含鈣量20％)適于高尿鈣患者，因為枸櫞酸可預(yù)防腎結(jié)石的形成；④輕癥患者噻嗪類利尿藥50mg/d，同時限制食鹽攝入，亦可維持血鈣正常。⑤同時服用Al(OH)3凝膠，抑制揚道磷的吸收。治療過程中應(yīng)定期檢查血鎂、血鈣、磷水平及尿鈣排泄量，以血鈣控制在正常低限為宜，以防高鈣血癥和泌尿系結(jié)石的發(fā)生；并使血PTH水平維持正常，以防止甲狀旁腺功能亢進性骨病的發(fā)生。

參考文獻：

[1]Albright F，Bumett CH．Smithp H，et al.Pseudo-hypoparathyroidism：an example of Seabfight-Bantam syndome[J].Endoennology，1942，30：922-930.

[2]朱燕.假性甲狀旁腺功能減退癥的臨床與遺傳學(xué)研究[D].北京協(xié)和醫(yī)院，2011.

[3]黃定九.內(nèi)科理論與實踐[M].1版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2009:1719-1720.

[4]Kronenberg HM，Schlomo M，Polansky KS，et al.Wiiiiams Textbook of Endocrinoiogy [M].11th ed.Philadolphia:WB Saunders，2008:1241-1249.

[5]OJIMA Motoko，TANAKA Katsumasa，ICHIJOH Sadatoshi.Pseudohypoparathyroidism( PHP) Type Ib with Delayed Adoiescence，Proiactin (PRL) Deficiency and Syndrome of Inappropriate TSH Secretion( SITSH)[J].Clinical pediatric endocrinology，2002，11(3):25-26.

[6]衛(wèi)華，李存江，王向波.1例假性甲狀旁腺功能減退報道[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2011， 1l(6):639-640.

[7]程時武，謝紋，文玉梅，等.假性甲狀旁腺功能減退癥合并低鉀血癥及肌酸激酶升高1 例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2011，11(7):1747.編輯/孫杰