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    伏格列波糖膠囊的制備及溶出度測(cè)定

    2014-12-31 00:00:00鐘朝康
    醫(yī)學(xué)信息 2014年16期

    摘要:目的制備伏格列波糖膠囊,并建立溶出度的測(cè)定方法。方法以伏格列波糖為原料制備膠囊,采用高效液相色譜法測(cè)定溶出度。結(jié)果可采用制粒填充工藝成功制備出伏格列波糖膠囊,溶出度方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明伏格列波糖濃度在0.4~2.4μg/ml范圍內(nèi)與其峰面積呈良好線性關(guān)系,Y= 822.05X+2663.2(r=0.9999),低、中、高濃度的平均回收率100.1%,RSD=1.1%。采用pH5.8磷酸鹽緩沖液100ml作為溶出介質(zhì),其溶出結(jié)果良好。結(jié)論該膠囊制備方法可行,溶出度測(cè)定方法操作簡(jiǎn)單,準(zhǔn)確快速,可用于伏格列波糖膠囊的溶出度測(cè)定。

    關(guān)鍵詞:伏格列波糖膠囊;溶出度;高效液相色譜法

    伏格列波糖是從放線菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的氨基糖類(lèi)似物??诜竽芨?jìng)爭(zhēng)拮抗性地抑制腸道內(nèi)雙糖類(lèi)水解酶,延緩了糖類(lèi)的消化和吸收,以改善餐后高血糖。由于伏格列波糖在腸道內(nèi)選擇性地抑制作用,因而用小劑量即能使血糖曲線的峰值降低且較平坦,導(dǎo)致餐后高血糖的改善,同時(shí)胃腸道的副作用也相應(yīng)減輕[1]。目前據(jù)WHO估計(jì)1995~2025年,全球糖尿病發(fā)病率將增至3%~5%,預(yù)計(jì)達(dá)3億患者,患者年齡則從65歲以上趨向45~54歲[2]。目前我國(guó)已成為世界糖尿病第一大國(guó)。我國(guó)2型糖尿病所占比例為93.7%,1型糖尿病約占5%,其他類(lèi)型糖尿病僅占0.7%;城市妊娠糖尿病的患病率接5%[3]。為了滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)患者的需求,筆者按5類(lèi)新藥注冊(cè)申報(bào)的要求對(duì)伏格列波糖制備工藝和溶出進(jìn)行了研究。

    1儀器與試劑

    LC-10ATVP 型高效液相色譜儀,SPD-l0AVP紫外檢測(cè)器,柱后衍生儀器(TY-10,安捷倫公司),電子天平AX205(梅特勒-托利多中國(guó)有限公司)。3號(hào)膠囊版(重慶朗斯制藥機(jī)械有限公司)。伏格列波糖對(duì)照品(中國(guó)生物制品檢定研究院,批號(hào):100826,含量:100.00%);伏格列波糖原料藥(上海天偉生物制藥有限公司,批號(hào):120903,含量:99.8% );乳糖(批號(hào):20120101,鎮(zhèn)江康復(fù)生物工程有限公司);淀粉(批號(hào):20120702,成都恒信淀粉有限公司);硬脂酸鎂(批號(hào):130102,安徽山河藥用輔料有限公司);伏格列波糖膠囊(規(guī)格:0.2mg,批號(hào):20130301、20130302,20130303);己烷磺酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀均為分析純。

    2方法與結(jié)果

    2.1 處方伏格列波糖0.2g,乳糖50g, 淀粉80g。

    2.2 制備工藝乳糖、硬脂酸鎂和淀粉分別粉碎過(guò)100目篩備用;取處方量的伏格列波糖溶于適量純化水中作為粘合劑。稱(chēng)取處方量的乳糖和淀粉,過(guò)80目篩5次使之充分混合均勻,加入主藥溶液,充分潤(rùn)濕均勻,然后用30目篩制粒,于60℃的烘箱中干燥2h,取出用30目篩整粒,加入硬脂酸鎂混合均勻即得總混物顆粒,測(cè)定中間體質(zhì)量,合格后填充入3號(hào)膠囊中,即得。

    2.3 溶出量測(cè)定的色譜條件和方法

    2.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,柱溫35℃;以0.094%己烷磺酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH5.8)(pH5.8磷酸鹽緩沖液:取磷酸二氫鉀8.34g,與磷酸氫二鉀0.87g,加水使溶解成1000ml)為流動(dòng)相;熒光檢測(cè)器,激發(fā)光波長(zhǎng)為350nm,發(fā)射光波長(zhǎng)為430nm,柱后衍生:反應(yīng)浴溫度約100℃,聚四氟乙烯管反應(yīng)管長(zhǎng)20m(內(nèi)徑0.5mm);冷卻浴溫度約為15℃,聚四氟乙烯冷卻管長(zhǎng)2m(內(nèi)徑0.3mm)。理論塔板數(shù)按伏格列波糖峰計(jì)算,應(yīng)不低于7000,伏格列波糖峰與輔料峰的分離度應(yīng)符合要求。

    在此色譜條件下,伏格列波糖與其相鄰的色譜峰均能良好分離,分離度大于2.0。理論板數(shù)按伏格列波糖峰計(jì)算均大于9000。取模擬溶出條件,分別用測(cè)定溶出度的溶劑制成空囊殼和空白輔料溶液,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果顯示色譜圖中伏格列波糖峰形對(duì)稱(chēng),制劑中輔料、空囊殼均對(duì)主峰檢測(cè)無(wú)干擾。

    2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密吸取伏格列波糖濃度為0.401、0.802、1.202、1.603、2.004和2.405μg/ml的對(duì)照品溶液200μl進(jìn)樣,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程為:Y= 822.05X+2663.2 (r=0.9999)。

    2.3.3 精密度實(shí)驗(yàn)取同一供試品溶液連續(xù)進(jìn)樣5次,以峰面積考察其進(jìn)樣精密度,RSD=1.2%。

    2.3.4 回收試驗(yàn)精密稱(chēng)取伏格列波糖原料適量(約相當(dāng)于伏格列波糖標(biāo)示量的50%、80%、100%)各3份,加入裝有磷酸鹽緩沖液(pH5.8)100ml的溶出杯中,再加入處方量空白輔料,照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅹ D第三法,轉(zhuǎn)速為40r/min,依法操作,經(jīng)30min后,取適量溶液,用水系濾膜(0.45μm)濾過(guò),棄去初濾液,取續(xù)濾液作為供試品溶液;另外取伏格列波糖對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,用上述溶劑溶解并稀釋制成每1ml中約含2μg的溶液作為對(duì)照溶液,按“2.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定。測(cè)得平均回收率為100.1%(n=9),RSD=1.1%。

    2.3.5 溶出度溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)取伏格列波糖膠囊溶出度供試品溶液分別在0、2、4、6、8和24h測(cè)定,檢查其穩(wěn)定性,RSD=0.78%。表明溶出度供試品溶液室溫放置24h穩(wěn)定。

    2.3.6 伏格列波糖膠囊溶出度測(cè)定

    2.3.6.1由于該品規(guī)格非常小(0.2mg),并且在磷酸鹽緩沖液(pH5.8)100ml溶液中的溶出效果較好,故采用小杯法測(cè)定,以磷酸鹽緩沖液(pH5.8)100 ml為溶劑。

    2.3.6.2 轉(zhuǎn)速和取樣時(shí)間的確定取本品,《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅹ D第三法,設(shè)定轉(zhuǎn)速分別為50、75和100 r/min,取樣時(shí)間為5、10、15、30、45、60 min時(shí),分別取樣,同時(shí)立即補(bǔ)液。當(dāng)轉(zhuǎn)速為50 r/min時(shí),溶出已經(jīng)非常好,至30min時(shí)平均溶出量大于90%,且在此出現(xiàn)拐點(diǎn)。因此將轉(zhuǎn)速定為50 r/min,溶出時(shí)間定為30min。

    2.3.6.3 溶出曲線的繪制取本品,照溶出度測(cè)定法,以磷酸鹽緩沖液(pH為5.8)100ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min,經(jīng)5、10、15、30、45、60min時(shí),取溶液適量,同時(shí)立即補(bǔ)液,經(jīng)0.45μm水系濾膜濾過(guò), 精密量取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取伏格列波糖對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,用上述溶劑溶解并稀釋制成每1ml中約含2μg的溶液作為對(duì)照品溶液,照“2.3.6.3”項(xiàng)下的方法操作,取上述兩種溶液各200μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算平均累積溶出量,溶出曲線參見(jiàn)圖1。

    圖1 伏格列波糖樣品的溶出曲線

    2.3.6.4 樣品溶出度測(cè)定結(jié)果取本品,按“2.3.6.3”項(xiàng)下的方法操作,當(dāng)30 min時(shí),取樣測(cè)定,結(jié)果3批樣品的溶出度分別為98%、96%、97%,基本溶出完全。

    3討論

    本膠囊系制粒填充,工藝簡(jiǎn)單,不需要特殊設(shè)備,制備的膠囊符合《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄膠囊劑項(xiàng)下的規(guī)定[4]。另外,口服固體制劑的溶出度測(cè)定是預(yù)測(cè)藥物生物有效性的一種重要措施。通常用水、稀鹽酸或緩沖液作溶劑。由于伏格列波糖水溶性好,所以通過(guò)試驗(yàn)選擇磷酸鹽緩沖液(pH5.8)為溶出介質(zhì)。

    用HPLC法,柱后衍生后檢測(cè),可準(zhǔn)確、方便、靈敏地測(cè)出本制劑中伏格列波糖的溶出度,該方法在0.4~2.4μg/ml范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系(r=0.9999)?;厥章矢?,重復(fù)性好。輔料和囊殼不干擾測(cè)定結(jié)果。

    參考文獻(xiàn):

    [1] 任正康, 謝劍侖. 伏格列波糖分散片治療 2 型糖尿病的療效分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2011, 5(7): 9-10.

    [2] 張瑩芳.糖尿病治療藥物的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].海峽醫(yī)藥,.2006,18(2):7-11

    [3] 代慶紅,王忠冬.中國(guó)糖尿病的現(xiàn)狀調(diào)查[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2011,9(13):206-208

    [4] Kato A, Hayashi E, Miyauchi S, et al. α-1-C-Butyl-1, 4-dideoxy-1, 4-imino-l-arabinitol as a Second-Generation Iminosugar-Based Oral α-Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia[J]. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(23): 10347-10362.

    編輯/蘇小梅

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