抗癲癇藥物皮膚不良反應(yīng)與HLA—B*1502基因的相關(guān)性研究

王蕊艷+蔡蘭云+付麗琴

【摘要】 目的：探討江西省漢族人群中芳香族抗癲癇藥物所致皮膚不良反應(yīng)與HLA-B*1502基因的相關(guān)性。方法：采用病例對(duì)照研究，一共收集樣本46例，其中Stevens-Johnson綜合征（SJS）組13例，輕微皮膚反應(yīng)（MPE）組19例，對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者）14例。采用序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（SSP-PCR）技術(shù)檢測(cè)HLA-B*1502的基因型。采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)分析HLA-B*1502與抗癲癇藥物皮膚不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果：HLA-B*1502基因頻率分別為SJS組100%（13/13），MPE組10.5%（2/19），對(duì)照組7.1%（1/14）。SJS組分別與MPE組和對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），MPE組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：江西漢族人群中芳香族AEDs導(dǎo)致的SJS與HLA-B*1502基因具有強(qiáng)相關(guān)性，而MPE與之無相關(guān)性。建議江西漢族人群在采用AEDs治療前應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*1502基因型檢測(cè)，陽性者應(yīng)避免服用芳香族AEDs，此外還需警惕陰性者發(fā)生SJS等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 抗癲癇藥； 皮膚不良反應(yīng)； HLA-B*1502； 江西漢族人群

抗癲癇藥物（AEDs）如卡馬西平（CBZ）、奧卡西平（OXC）、拉莫三嗪（LTG）、苯巴比妥（PB）及苯妥英鈉（PHT）均可引起皮膚不良反應(yīng)，包括輕度斑丘疹（MPE）、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）及藥物超敏綜合征（Drug hypersensitivity syndrome，DHS）。其中SJS和TEN是嚴(yán)重的皮膚和黏膜反應(yīng)，可導(dǎo)致永久性殘疾甚至致命，TEN致死率高達(dá)40%[1]。

目前研究證據(jù)最多的引起皮膚不良反應(yīng)是卡馬西平，研究表明，這些嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)與HLA基因相關(guān)，中國(guó)臺(tái)灣、香港及東南亞國(guó)家研究表明CBZ所致SJS與HLA-B*1502基因相關(guān)。近年來，中國(guó)內(nèi)陸如廣州、武漢等地的亦有研究表明CBZ等芳香族AEDs所致SJS與HLA-B*1502基因有強(qiáng)相關(guān)性，目前尚未有人對(duì)江西漢族人群做過此項(xiàng)研究。本文擬對(duì)46例因服用芳香族AEDs而導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的病例作為研究對(duì)象，根據(jù)皮膚不良反應(yīng)的輕重分為Stevens-Johnson綜合征（SJS）、輕微皮膚反應(yīng)（MPE）組、對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者），采用序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（SSP-PCR）技術(shù)檢測(cè)HLA-B*1502的基因型，采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)分析HLA-B*1502與AEDS-cADRs的相關(guān)性。以期為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以筆者所在醫(yī)院2012年7月-2013年12月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部的因服用芳香族抗癲癇藥物而導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的46例患者作為研究對(duì)象，其中研究組32例，包含SJS 13例，MPE 19例；對(duì)照組14例（包括耐受者8例和正常志愿者6例）。對(duì)照組為服用抗癲癇藥物無不良反應(yīng)患者和無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、無遺傳病家族史的健康體檢者。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 儀器與試劑 美國(guó)Omega Bio-Tek公司的全血基因組DNA提取試劑盒，美國(guó)BIO-RAD公司的DNA Engine PCR儀、凝膠電泳儀及凝膠成像系統(tǒng)。診斷試劑由北京全式金生物技術(shù)有限公司提供，引物由美國(guó)Invitrogen生命技術(shù)公司提供。

1.2.2 步驟 （1）血標(biāo)本采集及DNA提??；（2）DNA濃度和純度測(cè)定；（3）引物稀釋；（4）PCR反應(yīng)；（5）瓊脂糖凝膠電泳；（6）結(jié)果判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 電泳結(jié)果 瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果顯示SJS組HLA-B*1502陽性率達(dá)100%（13/13）。MPEHLA-B*1502陽性率為10.5%（2/19）。對(duì)照組HLA-B*1502陽性率為7.1%（1/14），詳見圖1～8。

SJS組1～13號(hào)、MPE組14～32號(hào)、對(duì)照組33～46號(hào)。C1、C2、S1、S2、S3和S4的目的條帶大小分別為796bp、256bp、1331bp、125bp、572bp、373bp。特異性引物S1、S2、S3和S4全部擴(kuò)增出目的條帶者為HLA-B*1502陽性，若有一對(duì)或幾對(duì)引物無目的條帶則為陰性）。

2.2 各樣本組HLA-B*1502基因頻率分析 SJS組陽性13例（100%），陰性0例；MPE組陽性2例（10.5%），陰性17例（89.5%）；對(duì)照組陽性1例（7.1%），陰性13例（92.9%）。SJS組與MPE組陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；SJS組與對(duì)照組陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組與MPE組陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

抗癲癇藥物是神經(jīng)內(nèi)科常用藥物，而由此引發(fā)的不良反應(yīng)最常見的為皮膚不良反應(yīng)，包括輕度斑丘疹（maculopapular eruptions， MPE）以及致命性的皮膚不良反應(yīng)（（severe cutaneous reactions， SCR）如Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis， TEN）及藥物超敏綜合征（Drug hypersensitivity syndrome， DHS）。SJS和TEN均是嚴(yán)重威脅生命的SCR，病變累及皮膚面積少于10%為SJS，而大于30%為TEN，在10%～30%之間的為SJS與TEN共存[2]。

SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為由免疫反應(yīng)引起，也有學(xué)者[4]在易感基因方面做了深入研究，首先發(fā)現(xiàn)SJS的發(fā)病具有家族性，且多為同胞或同卵雙胞胎[3]。自2004年中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Chung等[5]在Nature上發(fā)表文章表明CBZ所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性以來，又有很多學(xué)者對(duì)此作了更多深入的研究。中國(guó)香港學(xué)者M(jìn)an等的研究結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)，不僅在中國(guó)人群有這種相關(guān)性，在很多東南亞國(guó)家同樣發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。泰國(guó)學(xué)者Wichittra Tassaneeyakul[6]的研究表明，泰國(guó)人群HLA-B*1502陽性與CBZ-SJS/TEN發(fā)生高度相關(guān)。其他芳香族AEDs如PHT、LTG、OXC等所致SJS/TEN均與HLA-B*1502有相關(guān)性[7-8]。

我國(guó)內(nèi)地對(duì)此也有相關(guān)研究，以廣州、武漢等地的研究機(jī)構(gòu)對(duì)此研究最多。如廣州的秦兵[9]、武漢的孫丹[10]等研究發(fā)現(xiàn)以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性。

本研究將耐受者和正常志愿者均歸類于對(duì)照組，主要分為三組，即SJS組、MPE組和對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者），其HLA-B*1502陽性率分別為100%（13/13）、10.5%（2/19）、7.1%（1/14）。這一結(jié)果與以往研究結(jié)果一致，提示江西省漢族人群中芳香族AEDs所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性，而AEDs所致MPE與之無相關(guān)性。

本研究中SJS組13例均出現(xiàn)不同程度的水皰型皮膚黏膜損傷，結(jié)果HLA-B*1502陽性率達(dá)到100%，而MPE組均為非水皰型皮膚損傷，HLA-B*1502陽性率僅為10.5%，與對(duì)照組無明顯差別，這一結(jié)果也可從一定程度上證明AEDs所致cADRs與HLA-B*1502的相關(guān)性跟皮膚不良反應(yīng)的臨床表型有關(guān)，即以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性，非水皰型的MPE則與之無相關(guān)性[11]。本研究尚缺少DHS病例，因?yàn)镈HS也是一種比較嚴(yán)重的藥疹類型，但臨床表型大多以非水皰型皮膚損傷的斑丘疹為主，部分可發(fā)展為SJS甚至TEN，所以還需較大樣本量研究以進(jìn)一步證實(shí)。

然而，以上這些研究結(jié)果并不適應(yīng)于所有地區(qū)人群，導(dǎo)致這些現(xiàn)象的原因是不同地區(qū)人群中攜帶HLA-B*1502頻率是不一致的[4]，HLA基因系統(tǒng)最重要的特點(diǎn)就是豐富的多態(tài)性[12-13]。

本研究也提示江西省漢族人群中芳香族AEDs-SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)，而AEDs-MPE則與之無相關(guān)性。本研究建立了一套檢測(cè)HLA-B*1502基因型的方法，建議在服用CBZ等芳香族AEDs前先檢測(cè)HLA-B*1502基因型。如果陽性則盡可能避免使用，降低SJS等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率；若陰性則可在密切觀察下使用。但由于樣本量較小，很難代表整個(gè)江西省人群的實(shí)際情況，需更多大樣本的研究，為臨床選用AEDs提供更多的依據(jù)，有效降低cADRs的發(fā)生率，進(jìn)一步提高臨床用藥的安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] Man C B L， Kwan P， Baum L， et al. Association between HI A-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in han Chinese[J]. Epilepsia，2007，65（48）：1015-1018.

[2]趙辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].第1版.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：751-760.

[3]陳金波，王寶璽，王宏偉，等.Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥61例回顧性分析[J].中華皮膚科雜志，2008，41（8）：542-547.

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[9]秦兵，民福利，石奕武，等.中國(guó)南方漢族人群中卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN與HLA-B基因的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（13）：2136-2139.

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[11]何學(xué)蓮，王芳琳，康世秀，等.芳香族類抗癲癇藥誘發(fā)Stevens-Johnson綜合征與HLA-B*1502基因的相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2011，26（2）：108-111.

[12] Ozeki T， Mushiroda T， Yowang A， et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population[J]. Human Molecular Genetics，2011，20（5）：1034-1041.

[13] McCormack M， Alfirevic A， Bourgeois S， et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans[J]. N Engl J Med，2011，364（12）：1134-1143.

（收稿日期：2014-06-04） （本文編輯：王宇）

SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為由免疫反應(yīng)引起，也有學(xué)者[4]在易感基因方面做了深入研究，首先發(fā)現(xiàn)SJS的發(fā)病具有家族性，且多為同胞或同卵雙胞胎[3]。自2004年中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Chung等[5]在Nature上發(fā)表文章表明CBZ所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性以來，又有很多學(xué)者對(duì)此作了更多深入的研究。中國(guó)香港學(xué)者M(jìn)an等的研究結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)，不僅在中國(guó)人群有這種相關(guān)性，在很多東南亞國(guó)家同樣發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。泰國(guó)學(xué)者Wichittra Tassaneeyakul[6]的研究表明，泰國(guó)人群HLA-B*1502陽性與CBZ-SJS/TEN發(fā)生高度相關(guān)。其他芳香族AEDs如PHT、LTG、OXC等所致SJS/TEN均與HLA-B*1502有相關(guān)性[7-8]。

我國(guó)內(nèi)地對(duì)此也有相關(guān)研究，以廣州、武漢等地的研究機(jī)構(gòu)對(duì)此研究最多。如廣州的秦兵[9]、武漢的孫丹[10]等研究發(fā)現(xiàn)以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性。

本研究將耐受者和正常志愿者均歸類于對(duì)照組，主要分為三組，即SJS組、MPE組和對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者），其HLA-B*1502陽性率分別為100%（13/13）、10.5%（2/19）、7.1%（1/14）。這一結(jié)果與以往研究結(jié)果一致，提示江西省漢族人群中芳香族AEDs所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性，而AEDs所致MPE與之無相關(guān)性。

本研究中SJS組13例均出現(xiàn)不同程度的水皰型皮膚黏膜損傷，結(jié)果HLA-B*1502陽性率達(dá)到100%，而MPE組均為非水皰型皮膚損傷，HLA-B*1502陽性率僅為10.5%，與對(duì)照組無明顯差別，這一結(jié)果也可從一定程度上證明AEDs所致cADRs與HLA-B*1502的相關(guān)性跟皮膚不良反應(yīng)的臨床表型有關(guān)，即以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性，非水皰型的MPE則與之無相關(guān)性[11]。本研究尚缺少DHS病例，因?yàn)镈HS也是一種比較嚴(yán)重的藥疹類型，但臨床表型大多以非水皰型皮膚損傷的斑丘疹為主，部分可發(fā)展為SJS甚至TEN，所以還需較大樣本量研究以進(jìn)一步證實(shí)。

然而，以上這些研究結(jié)果并不適應(yīng)于所有地區(qū)人群，導(dǎo)致這些現(xiàn)象的原因是不同地區(qū)人群中攜帶HLA-B*1502頻率是不一致的[4]，HLA基因系統(tǒng)最重要的特點(diǎn)就是豐富的多態(tài)性[12-13]。

本研究也提示江西省漢族人群中芳香族AEDs-SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)，而AEDs-MPE則與之無相關(guān)性。本研究建立了一套檢測(cè)HLA-B*1502基因型的方法，建議在服用CBZ等芳香族AEDs前先檢測(cè)HLA-B*1502基因型。如果陽性則盡可能避免使用，降低SJS等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率；若陰性則可在密切觀察下使用。但由于樣本量較小，很難代表整個(gè)江西省人群的實(shí)際情況，需更多大樣本的研究，為臨床選用AEDs提供更多的依據(jù)，有效降低cADRs的發(fā)生率，進(jìn)一步提高臨床用藥的安全性。

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[9]秦兵，民福利，石奕武，等.中國(guó)南方漢族人群中卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN與HLA-B基因的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（13）：2136-2139.

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[12] Ozeki T， Mushiroda T， Yowang A， et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population[J]. Human Molecular Genetics，2011，20（5）：1034-1041.

[13] McCormack M， Alfirevic A， Bourgeois S， et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans[J]. N Engl J Med，2011，364（12）：1134-1143.

（收稿日期：2014-06-04） （本文編輯：王宇）

SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為由免疫反應(yīng)引起，也有學(xué)者[4]在易感基因方面做了深入研究，首先發(fā)現(xiàn)SJS的發(fā)病具有家族性，且多為同胞或同卵雙胞胎[3]。自2004年中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Chung等[5]在Nature上發(fā)表文章表明CBZ所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性以來，又有很多學(xué)者對(duì)此作了更多深入的研究。中國(guó)香港學(xué)者M(jìn)an等的研究結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)，不僅在中國(guó)人群有這種相關(guān)性，在很多東南亞國(guó)家同樣發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。泰國(guó)學(xué)者Wichittra Tassaneeyakul[6]的研究表明，泰國(guó)人群HLA-B*1502陽性與CBZ-SJS/TEN發(fā)生高度相關(guān)。其他芳香族AEDs如PHT、LTG、OXC等所致SJS/TEN均與HLA-B*1502有相關(guān)性[7-8]。

我國(guó)內(nèi)地對(duì)此也有相關(guān)研究，以廣州、武漢等地的研究機(jī)構(gòu)對(duì)此研究最多。如廣州的秦兵[9]、武漢的孫丹[10]等研究發(fā)現(xiàn)以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性。

本研究將耐受者和正常志愿者均歸類于對(duì)照組，主要分為三組，即SJS組、MPE組和對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者），其HLA-B*1502陽性率分別為100%（13/13）、10.5%（2/19）、7.1%（1/14）。這一結(jié)果與以往研究結(jié)果一致，提示江西省漢族人群中芳香族AEDs所致SJS/TEN與HLA-B*1502具有強(qiáng)相關(guān)性，而AEDs所致MPE與之無相關(guān)性。

本研究中SJS組13例均出現(xiàn)不同程度的水皰型皮膚黏膜損傷，結(jié)果HLA-B*1502陽性率達(dá)到100%，而MPE組均為非水皰型皮膚損傷，HLA-B*1502陽性率僅為10.5%，與對(duì)照組無明顯差別，這一結(jié)果也可從一定程度上證明AEDs所致cADRs與HLA-B*1502的相關(guān)性跟皮膚不良反應(yīng)的臨床表型有關(guān)，即以水皰型損傷反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)性，非水皰型的MPE則與之無相關(guān)性[11]。本研究尚缺少DHS病例，因?yàn)镈HS也是一種比較嚴(yán)重的藥疹類型，但臨床表型大多以非水皰型皮膚損傷的斑丘疹為主，部分可發(fā)展為SJS甚至TEN，所以還需較大樣本量研究以進(jìn)一步證實(shí)。

然而，以上這些研究結(jié)果并不適應(yīng)于所有地區(qū)人群，導(dǎo)致這些現(xiàn)象的原因是不同地區(qū)人群中攜帶HLA-B*1502頻率是不一致的[4]，HLA基因系統(tǒng)最重要的特點(diǎn)就是豐富的多態(tài)性[12-13]。

本研究也提示江西省漢族人群中芳香族AEDs-SJS/TEN與HLA-B*1502強(qiáng)相關(guān)，而AEDs-MPE則與之無相關(guān)性。本研究建立了一套檢測(cè)HLA-B*1502基因型的方法，建議在服用CBZ等芳香族AEDs前先檢測(cè)HLA-B*1502基因型。如果陽性則盡可能避免使用，降低SJS等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率；若陰性則可在密切觀察下使用。但由于樣本量較小，很難代表整個(gè)江西省人群的實(shí)際情況，需更多大樣本的研究，為臨床選用AEDs提供更多的依據(jù)，有效降低cADRs的發(fā)生率，進(jìn)一步提高臨床用藥的安全性。

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（收稿日期：2014-06-04） （本文編輯：王宇）