特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)藥及實驗研究進展

【摘要】膜性腎病是成人腎病綜合征常見的病理類型之一，臨床發(fā)病率較高，病變呈慢性進行性發(fā)展，病程中出現(xiàn)腎功能衰竭、尿毒癥。應用激素、細胞毒類藥物療效欠佳，有較大的不良反應。近年來臨床多采用中西醫(yī)結合方法治療膜性腎病，結合中藥能有效的減少激素及免疫抑制劑的不良反應，并已經(jīng)取得了較好的臨床效果。本文就近年來中醫(yī)藥治療特發(fā)性膜性腎病的臨床、實驗研究進展進行綜述，可供臨床應用時的參考。

【關鍵詞】膜性腎?。恢嗅t(yī)藥；綜述

膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見的病因之一，是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物（IC）沉積伴腎小球基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，根據(jù)病因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。特發(fā)性膜性腎?。╥diopathicmembranousnephropathy，IMN）病因不明確，繼發(fā)性膜性腎病常繼發(fā)于腫瘤、感染、藥物和自身免疫性疾病等，在確定診斷為IMN之前必須排除繼發(fā)因素[1]。目前IMN發(fā)病機制不明確，預后差別大，藥物治療相對不敏感，至今尚無理想的治療方案。中醫(yī)藥治療IMN具有優(yōu)勢，并取得了一定成果，現(xiàn)對近年來中醫(yī)藥對IMN的診治及實驗研究進展做一綜述。

1、中醫(yī)藥對IMN的認識

大量的循證醫(yī)學證明，對于膜性腎病的治療單純激素效果不佳，合用細胞毒藥物則不良反應較大。2004年Perna等[2]對近30年以來應用激素和細胞毒藥物治療膜性腎病18組隨機對照臨床研究進行了Meta分析，分析結果表明免疫抑制劑治療并沒有改善膜性腎病患者遠期生存率和腎臟存活率的作用，缺乏強有力的證據(jù)。該文從循證醫(yī)學角度提出的質疑，可見在當前尋求一種更為安全、更為有效、更容易被廣大患者接受的合理新方案已經(jīng)成為國內(nèi)外腎病學者迫不及待解決的共同課題。

1.1病因病機

陳以平[3]認為本病在病機上存在著虛、濕、瘀、熱四大特征，而脾腎氣虛是貫穿膜性腎病發(fā)病始終的基本病機，脾臟主運化水液，如果脾氣虛則水液不能正常運化而泛濫，腎為水臟，腎氣虛則水失所主而妄行，可出現(xiàn)顏面及四肢水腫，脾主升清陽之氣，脾虛則清氣下陷，脾虛不能固攝，精微不固則外泄，腎司封藏，腎虛則精微失藏而外泄，而導致蛋白尿。張乾[4]認為瘀血、濕熱是膜性腎病的病程中的重要因素，由于患者正氣虧虛，氣虛則無力推動血液運行，而致氣滯血瘀，陽虛則生內(nèi)寒，寒凝則血瘀，而成病理產(chǎn)物，另一方面，瘀血又會阻礙氣機，使三焦氣化不利，水道不通，又可加重病情，而成為致病因素；濕熱作為致病因素，阻礙氣機，亦可致致血瘀，瘀血阻絡傷腎，因此濕熱亦是本病重要病理因素，為歷代醫(yī)家所重視。

1.2辨證分型

劉宏偉等[5]辨證治療MN患者，臨床分為四型：①脾氣虛弱、水濕逗留型②脾腎陽虛、水濕泛濫型③氣陰兩虛、濕瘀阻絡型④肝腎陰虛、濕熱留戀型。吳康衡[6]將特發(fā)性膜性腎病分濕熱內(nèi)蘊、痰瘀互結、腎陽虛衰、精血匱竭4個證型來辨證論治。劉玉寧等[7]則將本病分為瘀水交阻型、濕熱內(nèi)蘊型和脾腎氣虛三個證型。陽曉[8]將本病分為四類辨證施治：寒濕浸漬型、脾腎陽虛型、血瘀水阻型和肝腎陰虛型。

1.3中醫(yī)治法及方藥

吳康衡[6]在辨證分型的基礎上，治療上以清熱解毒、利濕益腎；消痰軟堅、散結祛瘀；溫補腎陽、利水消腫；益氣養(yǎng)血、填精補髓為法。劉玉寧[7]在辨證分型基礎上，治療上對于瘀水交阻型，治法以活血消瘀利水，方藥以桂枝茯苓丸加減；濕熱內(nèi)蘊型治法上以清利濕熱、通利三焦，方藥以三仁湯加減；脾腎氣虛型治法以補脾益腎兼以消瘀利水為法，方藥以益氣補腎湯加減。胡燕[9]在治療上以健脾補腎、扶正固本為法，自擬蛋白飲治療膜性腎病，即在補腎健脾的方藥基礎上加用丹參、赤芍、山楂等活血消瘀之品，常并加用土茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮等以清熱解毒，以達標本同治之功，獲得良療。

2、中醫(yī)藥對IMN臨床研究

陳以平[10]通過隨機、對照的方法開展了“以益氣活血化濕法為主”治療膜性腎病研究工作。前瞻性研究了益氣活血系列方為主治療膜性腎病31例，中藥治療組的總有效率為74.2%，激素對照組的為46.6%；中藥組治療后24小時尿蛋白定量、血漿白蛋白水平、血脂水平均明顯改善（P<0.01或P<0.05），而激素組治療的前后無明顯差異（P>0.05）。文平凡[11]將27例Ⅰ～Ⅱ期的膜性腎病患者隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用益腎固衛(wèi)湯治療，3個月后觀察臨床療效。結果總有效率：治療組85.7%，對照組76.9%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。沈曉剛[12]將58例膜性腎病患者隨機分為治療組30例和對照組28例，對照組給以常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎上給以“腎絡通”其藥物組成為：地龍12g，烏梢蛇12g，龜板15g，丹參15g，川芎15g，僵蠶10g，蟬蛻10g等，兩組臨床總療效比較，治療組總有效率為90.0%，顯著高于對照組60.7%，兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。陳以平等[13]通過采用多中心、隨機、1∶1平行對照的臨床研究方法，觀察了中醫(yī)綜合方案治療以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的原發(fā)性膜性腎病患者的臨床療效，190例原發(fā)性膜性腎病受試者，隨機分為試驗組和對照組，其中試驗組采用中醫(yī)綜合方案治療，而對照組采用激素加用環(huán)磷酰胺方案治療，治療48周后試驗組24小時尿蛋白定量水平明顯下降，血漿白蛋白及eGFR的水平升高，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），試驗組受試者的腎臟生存率及安全性均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究結果表明：中醫(yī)綜合方案與激素加環(huán)磷酰胺方案相比，中醫(yī)方案在改善和保護膜性腎病患者腎功能方面更加具有優(yōu)勢，且有更高的安全性。

3、專方治療

夏海巖等[14]報道沈王安教授運用金雀根湯治療膜性腎病，處方：金雀根30g，生半夏30g，生南星30g，莪術30g，生地黃30g等，臨床療效顯著。張鐸[15]總結黃九香教授治療MN的經(jīng)驗，黃教授選用《千金要方》中的瀉腎湯（黃芩、酒大黃、白花蛇舌草、豬苓等）加減，以除卻腎經(jīng)濕熱，并在應用激素的過程中，根據(jù)不同階段進行加減。

4、單味中藥及中成藥治療

4.1水蛭素：李開龍等[16]在在大量臨床資料的基礎上對IMN患者進行了回顧性研究，87例患者隨機分為水蛭素組、潘生丁組，治療6個月后結果顯示在水蛭素組無論在降低蛋白尿水平和甘油三酯、升高高密度脂蛋白和在腎臟保護方面均比潘生丁組有更多的優(yōu)勢。

4.2雷公藤：大量臨床觀察及實驗研究已經(jīng)證實雷公藤具有免疫抑制、降蛋白尿和抗炎作用。劉志紅等[17]對IMN表現(xiàn)為腎病綜合征的患者進行了隨機、對照、前瞻性研究，將87例患者隨機分為雷公藤聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療組和雷公藤對照組，治療12個月后發(fā)現(xiàn)治療組的完全緩解率明顯高于對照（37.2%vs4.88%）。但主要不良反應表現(xiàn)為嘔吐、惡心等胃腸道反應、月經(jīng)紊亂和肝功能異常等。

4.3百部、白芨及白芷：黃谷香等[18]研究發(fā)現(xiàn)百部、白芨及白芷這三種單味藥的湯劑均對膜性腎病大鼠的一般情況有改善作用，尤以百部和白芷的作用尤為明顯。

4.4重樓：黃谷香等[19]以陽離子化牛血清白蛋白免疫大鼠，復制膜性腎病模型，隨機分為模型對照組、重樓治療組和雷公藤多苷治療組（陽性對照組），發(fā)現(xiàn)重樓對膜性腎病大鼠的腎臟具有保護作用，其療效與雷公藤多苷相當。

4.5黃蜀葵花：胡貴才等[20]對66例IMN患者隨機分為糖皮質激素聯(lián)合黃葵膠囊治療組和糖皮質激素對照組，治療8周后，治療組有效率98.97%，顯著高于對照組有效率的69.69%（P<0.05），說明黃葵膠囊治療膜性腎病具有一定療效，但仍需實驗研究證實。譚富媛[21]將30例難治性膜性腎病患者，隨機分為治療組14例和對照組16例，治療組給予黃葵膠囊和潑尼標準治療，對照組給予潑尼松標準治療，治療組總有效率為92.9%，對照組為56.3%（P<0.05），具有統(tǒng)計學意義。

5、中藥對膜性腎病動物模型的干預治療

5.1動物模型的建立

Heymann腎炎的病理改變與人類IMN極為相似，是研究人類IMN的經(jīng)典模型，足細胞陰離子（megalin）蛋白是其主要致病抗原。但在人類的足細胞及腎小球上并未發(fā)現(xiàn)megalin抗原，也沒在IMN患者免疫復合物中發(fā)現(xiàn)此抗體，所以人類IMN的致病抗原仍需進一步深入研究[22]。就目前研究的發(fā)現(xiàn)無論是兒童，還是成人的原發(fā)性膜性腎病的患者，外周循環(huán)中都存在C-BSA和C-BSA的抗體[23]。在動物實驗中，大多數(shù)參考Border方法利用陽離子化牛血清清蛋白（C-BSA）來制作的原位免疫復合物的腎炎模型，該種模型重復性好，成功率高，已成為研究MN的經(jīng)典模型。近年來發(fā)現(xiàn)，利用兔、大鼠、小鼠均能成功建立C-BSA膜性腎病模型[24]。梁靜等[25]用16mg/kg尾靜脈給大鼠注射C-BSA，免疫周期為4周，無論在病理特點，還是在臨床特征上均類似于人膜性腎病。王慧等[26]通過給小鼠尾靜脈注射C-BSA來制備膜性腎病動物模型，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠經(jīng)過尾靜脈注射C-BSA13mg/kg后，免疫周期為6周，不論是從病理特點還是臨床特征都更接近于人類胡膜性腎病。小鼠的基因和人類相似達95%，此研究進一步拓展了小鼠在人類疾病研究中的應用領域。

5.2中醫(yī)藥治療MN的作用機制探究

陳以平[27-29]通過對益氣活血系列方的一系列實驗研究，不單證實了該類方藥能有效的降低陽離子牛血清白蛋白所誘發(fā)的家兔膜性腎病模型尿蛋白排泄量和血脂水平，而且能顯著提高血漿白蛋白水平，作用明顯優(yōu)于激素組（P<0.01或P<0.05）；其作用機理是通過調整前列腺素-血栓素系統(tǒng)的平衡來顯著改善了家兔膜性腎病模型高凝狀態(tài)，以及加快腎小球免疫復合物清除及促進基底膜電荷屏障的恢復有關。張焱等[30]研究表明，安腎膠囊對膜性腎病大鼠具有降低蛋白尿定量、修復腎小球病理損傷的作用，這可能是其治療膜性腎病大鼠的作用機制。

綜上所述，中醫(yī)藥治療特發(fā)性膜性腎病已經(jīng)取得較大的進展，在應用激素和免疫抑制劑的同時加用中藥治療，不僅能改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生，而且能減少激素及免疫抑制劑帶來的不良反應。界內(nèi)部分人士認為，對已有的臨床研究中均以西藥治療為主，中藥治療為輔的觀點，有些學者主張單純中醫(yī)治療，并已經(jīng)開展了臨床較為系統(tǒng)的研究等。設想在未來在廣泛開展腎臟穿刺活檢技術的基礎上，早日制定出中醫(yī)統(tǒng)一的辨證分型和評定標準，結合循證醫(yī)學理論，探索出更為有效的治療方案，充分發(fā)揮中醫(yī)中藥治療膜性腎病的優(yōu)勢。

參考文獻

[1]Ponticelli C.Membranous nephropathy[J].J Nephrol，2007，20（3）：268-287.

[2]Perna A ，Schieppati A ，Zamora J， et a1.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy：a systematic rev iew[J].A m J Kidney Dis ，2004，44（3）：385-401.

[3]劉玉寧杜蘭屏鄧躍毅陳以平教授治療膜性腎病的經(jīng)驗[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2004，5（3）：131—132

[4]張乾.中醫(yī)藥治療膜性腎病研究概況[J].中醫(yī)雜志2010，51（6）：254

[5]劉宏偉，張國強.時振聲中醫(yī)辨證治療膜性腎病的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，1998，25，（7）：306-307.

[6]羅勤.吳康衡教授治療膜性腎病的學術思想及臨床實踐[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2010，11（8）：667-668.

[7]劉玉寧.中西醫(yī)結合治療特發(fā)性膜性腎病[J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2006，16（1）：1-3.

[8]陽曉原發(fā)性膜性腎病的治療[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2002，3（10）：614—616

[9]胡燕.膜性腎病的中醫(yī)治療經(jīng)驗中醫(yī)藥臨床雜志，2005，17（6）：561

[10]陳以平，唐利群，胡仲儀等.益氣活血系列方治療膜性腎炎31例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，1998，39（12）：731-734.

[11]文平凡，尹晟.中西醫(yī)結合治療原發(fā)性膜性腎病療效觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志，2011，27（6）：392-393.

[12]沈曉剛.中西醫(yī)聯(lián)合治療原發(fā)性膜性腎病的臨床療效及對內(nèi)皮細胞功能和凝血纖溶系統(tǒng)的影響研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2009，24（3）：137-138.

[13]陳以平，鄧躍毅，倪兆慧，陳楠，陳香美，史偉，占永利，袁發(fā)煥.中醫(yī)方案治療特發(fā)性膜性腎病腎病綜合征的前瞻性、隨機、對照、多中心臨床研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2012，13（6）：471-474.

[14]夏海巖，周家俊，龔學忠.沈丕安運用金雀根湯治療膜性腎病1例[J].上海中醫(yī)藥雜志，2008，42（1）：19-20.

[15]張鐸.黃九香教授治療特發(fā)性膜性腎病的經(jīng)驗[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2002，3（12）：689-690.

[16]李開龍，何婭妮，張建國等.水蛭素治療特發(fā)性膜性腎病的回顧性分析[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2007，8（7）：417-418.

[17]劉志紅，李世軍，吳燕，等.雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病前瞻性對照研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18（4）：303-309.

[18]黃谷香，尹珂，劉瑞洪.抗炎清腎方三味單藥對膜性腎病大鼠的保護作用[ J]中國醫(yī)師雜志，2007，9（8）：1017-1019·

[19]黃谷香，劉瑞洪.重樓對膜性腎病大鼠腎臟的保護作用[J].廣東醫(yī)學，2007， 28（4）：527-529

[20]胡桂才，黃蘭，趙亞娟.黃葵膠囊對特發(fā)性膜性腎病患者ET-1及PAI-1的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2012，13（4）：346-347

[21]譚富媛，汪衛(wèi).黃葵膠囊治療難治性膜性腎病的臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2010，11（9）：819-820.

[22]Ronco P， Debiec H. Membranous glomerulopathy： the evolving story[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2010，19（3）：254-259.

[23]Herrmann SM，Sethi S，F(xiàn)ervenza FC. Membranous nephropathy： the start of a paradigm shift[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21（ 2）：203-210.

[24]Wu CC，Chen JS，Lin YF. Experimental model of membranous nephropathy in mice： sequence of histological and biochemical events[J].Lab Anim，2008，42（3）：350-359.

[25]梁靜，孫興旺，曹靈等.不同劑量鹽離子化牛血清白蛋白對膜性腎病大鼠造模的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2008，12（37）：7322-7325.

[26]王慧，王凈，李靜等.膜性腎病小鼠模型的建立與鑒定[J].細胞與分子免疫學雜志，2013，29（2）：197-199.

[27]陳以平.益氣活血化濕法為主治療膜型腎炎臨床與動物實驗研究[J].中醫(yī)雜志，1987，28（2）：30-34.

[28]唐利群，陳以平.益氣活血系列方治療膜性腎炎的臨床觀察和實.驗研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，1998，32（10）：4-7.

[29]胡仲儀，唐利群，陳以平，等.益氣活血系列方對膜性腎炎基底膜影響的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志，1999，19（2）：96-99.

[30]張焱.常克安腎膠囊對膜性腎病大鼠治療作用的實驗研究[J].實驗中醫(yī)藥學，2007，8（3）：19-21

作者簡介

張宜默（1980-），女，碩士學位，齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院，副主任中醫(yī)師，黑龍江中醫(yī)藥大學2011級博士，主要從事中醫(yī)治療慢性腎臟病研究。