淺析藥品生產(chǎn)設備的清洗驗證

【摘要】從各國的相關法規(guī)開始，通過介紹制藥企業(yè)生產(chǎn)設備的清潔程序、取樣方法、標準制定，闡述設備清洗驗證的基本要求，為制藥企業(yè)工藝設備的清潔驗證提供參考。

【關鍵詞】制藥設備；清洗驗證；取樣

設備清洗是藥品生產(chǎn)企業(yè)防止交叉污染的重要措施之一，也是各國GMP法規(guī)的一項基本要求。設備的清洗效果會直接影響到藥品的質(zhì)量，并直接影響到患者用藥安全，嚴重時，甚至會威脅到患者的生命。因此設備清洗驗證越來越受企業(yè)和藥政當局的關注。

1、相關法律法規(guī)對清洗驗證的要求

1.1中國GMP[1]

新版GMP中第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。”

1.2歐盟GMP[2]

1.2.1為確認清潔規(guī)程的效力，應進行清潔驗證。應根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應該是可以達到的，能夠證實的。

1.2.2應使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。

1.2.3通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法

1.3US FDA[3]

1.3.1設備和用具應當清潔、維護，適用于藥品的特性，并定期消毒或滅菌以防止故障或污染的發(fā)生，因為這將會改變藥品的安全、特性、強度、質(zhì)量和純度等官方或其他規(guī)定的要求；

1.3.2應當建立書面的設備清洗維護程序并遵循該程序，該設備是指用于藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或保存的設備；

從各國的GMP總體要求看，對清洗驗證的要求基本是一致的，即防止污染和交叉污染，必須對設備進行清洗，必須對清洗方法進行驗證，驗證后的方法要形成SOP，日常清洗必須遵循已建立的SOP。

2、清潔程序的選擇

2.1手動清洗

手動清洗因為摻雜了很多的人為因素，不同的人員清洗效果可能會有差別，所以手動清洗的重復性差，并且不易驗證。手動清洗一般分為以下幾個階段[4]：

2.1.1拆卸：對于某些設備，如果不進行拆卸，則不能做到徹底的清洗，甚至無法清洗，所以應規(guī)定清潔一臺設備需要拆卸的步驟和程度。

2.1.2預洗：目的是除去大量的（可見的）殘余產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個基本一致的起始條件。

2.1.3清洗：用清潔劑以一定的程序除去設備上看不到的產(chǎn)品。

2.1.4淋洗：用水以固定的方法和固定的淋洗時間淋洗設備表面，以除去設備上看不到清潔劑。

2.1.5干燥：根據(jù)需要決定是否進行干燥。

2.1.6檢查：經(jīng)過驗證的清潔程序應保證清潔后的設備不殘留可見的殘余物。

2.1.7儲存：規(guī)定已清潔設備和部件的儲存條件和最長儲存時間。

2.1.8裝配：應規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作附以圖表和示意圖以利于操作者理解。

2.2在線清洗（CIP）

CIP（Cleaning In Place）在線清洗，是指設備（罐體、管道、泵、過濾器等）及整個生產(chǎn)線在無需人工拆卸或打開的前提下，在一個預定時間內(nèi)，將一定溫度的清潔液通過密閉的管道對設備內(nèi)表面進行噴淋循環(huán)而達到清洗的目的，特稱CIP在線清洗系統(tǒng)（Cleaning in place）。

CIP有以下優(yōu)點：1）設備、容器、管道能夠自動進行清洗；2）極少的手工操作，重現(xiàn)性高，具有可驗證性；3）無需拆卸設備，對容器采用噴淋法清潔，對管道采用壓力法清潔。但是它可能會存在一些死角，一些部位不容易清洗到。

2.3CIP和手動清洗相結(jié)合的半自動清洗

當CIP使用有局限性時，CIP系統(tǒng)不能完全滿足清洗要求，需要手動對這些死角進行處理。為防止CIP與手動清洗的交叉影響，清潔程序應規(guī)定好CIP和手動清洗的先后順序。一般來說，先手動再CIP是比較好的選擇，尤其是對于無菌生產(chǎn)設備，CIP放在后面進行是更有必要的。

3、取樣方法的選擇

通常設備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關鍵內(nèi)容之一，必須有合適的理由來確認取樣點，此取樣點應能夠代表設備的“最臟點”，只有確認了這些取樣點，才能有針對性確定取樣方法。一般來說，對于設備已明確的內(nèi)表面取樣點，通常采用直接表面取樣法，而淋洗法是代表了設備整個清潔情況，認為設備上的殘留都均勻的溶解到了清洗劑中。

3.1擦拭取樣

表面擦拭測試需要用一合適的取樣材料（通常為潔凈棉簽）以一規(guī)定的方式擦拭一確定的取樣表面。為提高殘余提取的量，應以合適的溶劑浸濕取樣材料。為檢測殘余量，取樣材料以規(guī)定的方式制備，并對洗出液中的關鍵組分進行定量分析。取樣更適合在生產(chǎn)設備的關鍵點進行。

3.2淋洗法

淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口，分別按照微生物檢驗樣品和化學檢驗品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣；淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測，也可對沖洗液做稀釋后檢測。此法用于表面積大、無法接觸或無法常規(guī)拆卸的系統(tǒng)，一般取最后一次淋洗液樣品分析，但是該法的缺點是不適用于殘留物不溶或沉積與設備某個部位的情況。

在我們的實際工作中，可以使用淋洗和擦拭方法相結(jié)合的方法，尤其是對于一些結(jié)構(gòu)較復雜的設備，建議采用此方法。

4、接受標準的制訂

接受標準是清潔驗證最為關鍵的一部分，在制定標準時，應考慮各種可能在設備中的殘留，至少應包括活性成分、清洗劑組分、防腐劑、起始物料、中間體、工藝助劑、生物負荷、細菌內(nèi)毒素、輔料、產(chǎn)品降解物、其他任何有可能引入的殘留幾項。

5、結(jié)論

在清洗驗證的執(zhí)行過程中，應先考慮產(chǎn)品的性質(zhì)以及設備的用途，然后根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝充分考慮設備中的殘留物質(zhì)，再根據(jù)設備中的殘留物質(zhì)的性質(zhì)來選擇合適的清洗劑和清潔程序，最后根據(jù)設備的結(jié)構(gòu)復雜情況確定取樣方法（淋洗法或擦拭法），而接受標準的制定重點應考慮活性成分的殘留標準制定的合理性，應充分考慮專用設備和多用途設備的特點，最終建立各種殘留的檢測方法。在清洗驗證的每個階段應有合理的數(shù)據(jù)或法律法規(guī)所支持。

參考文獻

[1]中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，第一百四十三條

[2]APIC： Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants，20006

[3]21 CFR PART211 SUBPART D（EQUIPMENT） 67

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心組織 編寫：《藥品生產(chǎn)驗證指南（2003）》P172-P187