氨磷汀對奧沙利鉑所致周圍神經毒性的改善作用的病例對照研究

王芬王樹濱 申東蘭 彭安 李柱 農巧紅

北京大學深圳醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳 518036

胃腸道腫瘤是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，而FOLFOX6方案是其術后輔助化療和姑息化療的主要方案之一[1]。該方案中奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，與其他鉑制劑無交叉耐藥，無腎毒性，胃腸道反應及骨髓毒性輕微[2]。周圍神經毒性是其最常見的毒副作用，發(fā)生率高達85%～100%，是限制其使用周期及提高劑量的主要因素[3]。目前，確切有效的防治措施尚缺乏，嚴重地影響了患者的生活質量。

大量的國內外臨床資料證實，氨磷汀是目前唯一具有保護正常組織細胞免受放化療細胞毒作用的藥物，且不影響抗腫瘤作用的廣譜細胞保護藥[4-6]。有研究證實，氨磷汀可保護由順鉑引起的神經系病變，減少紫杉醇/卡鉑在乳腺癌、卵巢癌、肺癌治療中的神經毒性[7-12]。但氨磷汀對奧沙利鉑神經毒性的改善作用鮮有報道。為此，選取2008年1月至2010年12月北京大學深圳醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌、結直腸癌術后及復發(fā)轉移的患者86例，比較氨磷汀聯(lián)合奧沙利鉑與單用奧沙利鉑方案以評價氨磷汀防治奧沙利鉑神經毒性的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入組2008年1月至2010年12月我科收治的胃癌、結直腸癌術后及復發(fā)轉移患者資料，按其在治療中是否使用氨磷汀分為對照組（n=43；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，2400 mg/m2持續(xù)微量泵維持46小時，第1天。重復14天，共8個周期）和氨磷汀組（n=43；所用化療方案與對照組相同，但在奧沙利鉑前30分鐘予氨磷汀500 mg/m2，靜脈滴注15分鐘）。入組標準：①經病理學或細胞學證實的惡性腫瘤；②有化療指證，接受過FOLFOX6方案的化療；③除FOLFOX6方案，既往未接受過化療；④美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評分≤2分；⑤心、肝、腎、骨髓功能均正常，神經系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性體征；⑥無化療禁忌證。排除標準：既往有神經系統(tǒng)疾病、糖尿病及可導致周圍神經病變的其他疾病。兩組患者在性別、年齡、腫瘤TNM分期等臨床特征上均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 神經毒性評價方法

1.2.1 奧沙利鉑專用Levi感覺神經毒性分級標準評定 0級：無；1級：感覺異常或感覺遲鈍（遇冷引起），1周內可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內可完全消退；3級：感覺異常或感覺遲鈍，21天內不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。每2個周期詳細評估患者神經毒性[13]。

1.2.2 神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）測定 采用丹麥DISA2000型肌電圖儀行神經電生理檢查，檢查指標為主側正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MCV），主側正中神經、腓淺神經的感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。于化療前及含奧沙利鉑方案8個周期化療結束后分別進行檢查。

1.3 近期療效評價

按RECIST標準評價近期療效，包括完全緩解（complete response，CR）；部分緩解（partial response，PR）；疾病進展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。目標病灶的評價：CR：所有目標病灶消失，維持4周。PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%，維持4周。SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。非目標病灶的評價：CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常，維持4周。SD：一個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在。PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶或/和存在非目標病灶進展。以CR＋PR計算客觀緩解率（objective response rate，ORR），以CR＋PR＋SD計算疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料采用 Fisher精確概率χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)以（xˉ±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行比較，雙側檢驗，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

86例患者中，84例完成8個周期化療，氨磷汀組中的2例患者完成4個周期的化療后因疾病進展更換方案。所有病例均可評價神經毒性。

2.1 神經毒性發(fā)生率

經2、4、6、8個周期的化療后，氨磷汀組1～2級周圍神經毒性發(fā)生率分別為9.3%、11.7%、7.3%、12.2%，3～4級神經毒性發(fā)生率分別為0%、2.3%、4.9%、4.9%；對照組1～2級神經毒性發(fā)生率分別為53.5%、62.8%、74.4%、74.4%，3～4級神經毒性發(fā)生率分別為0、9.3%、11.6%、16.3%。氨磷汀組1～2級、3～4級神經毒性發(fā)生率均明顯低于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.001）。（表2）。

表2 兩組患者的周圍神經毒性發(fā)生情況[[例（%%）]]

2.2 MSV MSV和SCV SCV的測定結果

化療前后兩組患者的MCV均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；對照組化療后的SCV較化療前呈明顯下降，且組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.001），而氨磷汀組患者的SCV化療前后無差異（P＞0.05，表3）。

表3 對照組和氨磷汀組化療前后MCVMCV和SCVSCV變化（m/s m/s）

2.3 近期療效評價

氨磷汀組和對照組分別有38例、41例可評價近期療效。氨磷汀組和對照組化療有效率分別為86.8%和90.2%，兩組間無顯著性差異（P＝0.451）；疾病控制率分別為92.1%和97.6%，兩組間無顯著性差異（P＝0.279）。（表4）

表4 兩組的近期療效結果[[例（%%）]]

3 討論

FOLFOX6方案因其療效確切已成為胃腸道腫瘤術后輔助化學治療的標準方案和復發(fā)轉移性胃腸道腫瘤的一線治療方案[14]。而外周神經毒性為該藥的劑量限制性毒性，臨床應用也因此受限，并嚴重影響了腫瘤患者的生活質量[15]。如何預防和減輕奧沙利鉑的神經毒性，已成為目前臨床科研的一大難題。

奧沙利鉑以1，2-二氨環(huán)已烷基團取代順鉑的氨基，并通過與DNA加合、阻滯DNA復制和轉錄而抑制腫瘤增殖[16]。奧沙利鉑的神經毒性包括非劑量依賴型的急性神經毒性和劑量依賴型的慢性神經毒性。急性神經毒性為迅速發(fā)作的對寒冷敏感的末梢神經感覺異常或感覺障礙，以運動神經的高興奮性為標志[2]；慢性累積性毒性則為多周期用藥后出現(xiàn)的蓄積性遲發(fā)型神經感覺障礙，表現(xiàn)為深淺感覺的缺失，感覺性共濟失調和功能減弱[17]。近期的研究表明，奧沙利鉑急性神經毒性主要與其釋放出的草酸根可以延緩A類有髓傳入神經纖維細胞膜表面的電壓門控性Na+通道的失活、導致周圍神經的高敏感性與高興奮性有關；慢性神經毒性機制與其他鉑類制劑相似，與藥物在周圍神經特別是后根神經節(jié)的沉積有關，可以干擾和損傷DNA，并可使感覺神經元細胞器的形態(tài)發(fā)生變化及相應功能發(fā)生損傷[18-20]。

氨磷汀是一種親核性含硫的前體藥物，通過膜堿性磷酸酶酯脫磷酸作用釋放游離硫醇代謝物，可有效減少去除及逆轉化療藥/DNA加合物的形成，并具強有力的清除自由基和抗氧化作用，從而發(fā)揮廣譜細胞保護作用。文獻報道氨磷汀可有效減輕含奧沙利鉑化療方案的神經毒性并不降低化療療效[21-23]。但這些研究中奧沙利鉑神經毒性的統(tǒng)計均以患者主觀癥狀敘述為依據(jù)，可能存在因患者對神經毒性的耐受或感知程度不同而影響其對神經毒性的判定的情況。NCV檢查具有良好客觀性、量化性、非侵入性和可靠性等優(yōu)點，在糖尿病的神經損害評價當中已經得到了廣泛的應用[24-25]，但是在奧沙利鉑所致神經毒性的損害評價中鮮有報道。本研究結合患者神經電生理改變這一客觀指標的測定結果來衡量神經毒性等級，排除了人為因素對試驗結果的干擾，為今后進一步準確評價奧沙利鉑神經毒性及更好地指導預防神經毒性用藥提供了一定的參考。本研究觀察了氨磷汀對含奧沙利鉑方案化療后外周神經毒性反應及外周神經電生理變化的影響。結果顯示，氨磷汀治療組3～4級外周神經毒性的發(fā)生率（4.9%）較對照組的發(fā)生率（16.3%）有顯著降低，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.001）。神經電生理檢測證實，兩組MCV化療前后無明顯變化；而對于SCV，氨磷汀組在化療前后無顯著下降，對照組則下降明顯，差異非常顯著（p＜0.001）?；熀螅绷淄〗M正中神經和腓神經的SCV分別為（53.75±2.96）m/s和（54.94±2.98）m/s，較對照組的（45.16±3.13）m/s和（45.05±3.02）m/s有顯著改善，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.001）。

本組病例由于時間較短，無生存分析。但對于化療近期有效率和疾病控制率，氨磷汀組與對照組間均無顯著差異（P＝0.451）。而該結果與相關的薈萃分析[26]一致，提示氨磷汀不會降低化療藥物的抗腫瘤效果。

綜上所述，氨磷汀可以減輕奧沙利鉑所致的神經毒性，對患者周圍神經具有保護作用，在預防腫瘤化療不良反應方面有著廣泛的應用前景。由于本研究的病例較少，觀察、隨訪時間短，對其聯(lián)合化療的療效評價還有待進一步探討。但本研究為今后進一步準確評價奧沙利鉑神經毒性及更好地指導預防神經毒性用藥具有一定的參考意義。

［1］Cassidy J,Clarke S,Diaz-Rubio E,et al.Randomized phaseⅢstudy of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2006-2012.

［2］Lehky TJ,Leonard GD,Wilson RH,et al.Oxaliplatin-induced neurotoxicity:acute hyperexcitability and chronic neuropathy[J].Muscle Nerve,2004,29(3):387-392.

［3］Grothey A.Clinical management of oxaliplatin-associated neurotoxicity[J].Clin Colorectal Cancer,2005,5(Suppl 1):S38-46.

［4］Dunst J,Semlin S,Pigorsch S,et al.Intermittent use of amifostine during postoperative radiochemotherapy and acute toxicity in rectal cancer patients[J].Strahlenther Onkol,2000,176(9):416-421.

［5］Culy CR,Spencer CM.Amifostine:an update on its clinical status as a cytoprotectant in patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy and its potential therapeutic application in myelodysplastic syndrome[J].Drugs,2001,61(5):641-684.

［6］Mell LK,Malik R,Komaki R,et al.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-small-cell lung cancer patients treated on randomized controlled trials:a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1):1.18.

［7］Kouvaris JR,Kouloulias VE,Vlahos LJ.Amifostine:the first selective-target and broad-spectrum radioprotector[J].Oncologist,2007,12(6):738-747.

［8］Planting AS,Catimel G,de Mulder PH,et al.Randomized study of a short course of weekly cisplatin with or without amifostine in advanced head and neck cancer.EORTC Head and Neck Cooperative Group[J].Ann Oncol,1999,10(6):693-700.

［9］Gelmon K,Eisenhauer E,Bryce C,et al.Randomized PhaseⅡstudy of high-dose paclitaxel with or without amifostine in patients with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(10):3038-3047.

［10］Lorusso D,Ferrandina G,Greggi S,et al.PhaseⅢmulticenter randomized trial of amifostine as cytoprotectant in first-line chemotherapy in ovarian cancer patients[J].Ann Oncol,2003,14(7):1086-1093.

［11］De Vos FY,Bos AM,Schaapveld M,et al.A randomized phaseⅡstudy of paclitaxel with carboplatin+/-amifostine as first line treatment in advanced ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol,2005,97(1):60-67.

［12］Haigentz M Jr,Kim M,Sorich J.Phase I study of amifostine as a cytoprotectoe of the gemcitabine/cisplatin combination in patients with advanced solid malignancies[J].Anticancer Drugs,2003,14(4):321-326.

［13］Lévi F1,Misset JL,Brienza S,et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid,and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer,1992,69(4):893-900.

［14］Kelly H,Goldberg RM.Systemic therapy for metastatic colorectal cancer:current options,current evidenee[J].JClin Oncol,23(20):4553-4560.

［15］Grothey A.Clinical management of oxaliplatin-associated neurotoxicity[J].Clin Colorectal Cancer,2005,5(Suppl 1):S38-46.

［16］Markman M.Toxicities of the platinum antineoplastic agents[J].Expert Opin Drug Saf,2003,2(6):597-607.

［17］羅展雄,倪秉強.奧沙利鉑神經毒性的預防和處理的研究進展[J].當代醫(yī)學,2009,15(21):83-85.

［18］Wilson RH,Lehky T,Thomas RR,et al.Acute oxaliplatin induced peripheral nerve hyperrexcitability[J].J Clin Oncol,2002,20(7):1767-1774.

［19］馬藝,王鑫.草酸鉑周圍神經毒性機制研究進展[J].國外醫(yī)學腫瘤學分冊,2005,32(3):234-237.

［20］Webster RG,Brain KL,Wilson RH,et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels[J].Br J Pharmacol,2005,146(7):1027-1039.

［21］Penz M,Kornek GV,Raderer M,et al.Subcutaneous administration of amifostine:a promising therapeutic option in patients with oxaliplatin related peripheral sensitive neuropathy[J].Ann Oncol,2001,12(3):421-422.

［22］魯培,樊青霞,王留興,等.氨磷汀預防消化道腫瘤草酸鉑化療引起的神經毒性[J].癌癥,2008,27(10):11.120.

［23］陳旭烽,王永輝,樓建.氨磷汀防治奧沙利鉑神經毒性的臨床研究[J].中國藥業(yè),2011,20(7):76-77.

［24］Dyck PJ,Larson TS,O'Brien PC,et al.Patterns of quantitative sensation testing of hypoesthesia and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy:a study of three cohorts.Nerve growth factors study group[J].Diabetes Care,2000,23(4):510-517.

［25］毛思中,董為偉.定量感覺檢查在糖尿病周圍神經病變診斷中的應用[J].中華內分泌代謝雜志,2001,17(4):235-238.

［26］Mell LK,Malik R,Komaki R,et al.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-smallcell lung cancer patients treated on randomized controlled trials:a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1):1.18.