精神分裂癥血糖、血脂及QTc間期的性別差異

呂建寶，曹文勝，韓瑞俊，康燕霞(北京回龍觀醫(yī)院臨床一科，北京 100096;通訊作者，E-mail:lvjianbao@sina.com)

精神分裂癥是精神科常見病，文獻(xiàn)報道精神分裂癥存在臨床癥狀特征等多方面的性別差異［1］，這些性別差異對患者個體化治療方案的選擇非常重要。近年來，精神分裂癥患者的QTc間期延長、血糖、血脂紊亂等問題逐漸受到精神科的重視［2，3］，一些抗精神病藥能夠?qū)е滦碾妶DQT間期延長［2］，引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsades de pointes，TdP)，并可能導(dǎo)致猝死［4］。QTc間期是指排除了心率影響的(校正的)QT間期，可以作為預(yù)測TdP的生物學(xué)標(biāo)志［4］，有文獻(xiàn)報道女性 QTc間期較男性長［2］。精神分裂癥在QTc間期、血糖、血脂等方面是否存在性別差異，目前尚無定論，我們進(jìn)行較大樣本的調(diào)查，以明確上述問題。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2009年12月在北京回龍觀醫(yī)院普通精神科住院的患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，納入標(biāo)準(zhǔn):①符合國際疾病和相關(guān)問題分類第十版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18歲;③患者病情相對穩(wěn)定，抗精神病藥物已達(dá)目標(biāo)劑量，以該劑量抗精神病藥治療至少1周;④軀體無嚴(yán)重傷殘，生活自理;⑤無確診的嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全、心臟病、甲亢、電解質(zhì)紊亂等軀體疾病。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì)與流程 采用橫斷面調(diào)查研究設(shè)計(jì)，首先按照自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表收集一般資料，包括:年齡、性別、受教育程度、總病程、目前用藥名稱、劑量和療程等，以陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptome scale，PANSS)評估患者臨床癥狀嚴(yán)重程度，資料來源于患者病歷記載。

入組患者按照性別自然分為男性、女性兩組，患者入組后到心電圖檢查前維持入組時的抗精神病藥物種類和劑量不變，根據(jù)臨床需要完成血液生化和心電圖等常規(guī)化驗(yàn)檢查，同一患者的心電圖檢查和血液生化指標(biāo)測定在同一天完成，收集并記錄化驗(yàn)檢查結(jié)果。

所有患者臨床癥狀評定、生化指標(biāo)測定、心電圖檢查等均為住院治療期間的常規(guī)檢查，化驗(yàn)檢查項(xiàng)目與未納入研究的住院患者相同。所有調(diào)查人員在調(diào)查前進(jìn)行一致性培訓(xùn)，PANSS組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及其他指標(biāo)的一致性達(dá)0.8以上。

研究方案經(jīng)北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象在納入研究前由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 患者抽血前禁食12 h以上，于清晨6:00空腹抽取肘靜脈血5 ml，離心取血清，測定空腹血糖(FPG)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血鈣(Ca)等生化指標(biāo)。

1.2.3 心電圖檢查 患者于抽血同一天上午9:00進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，測查前12 h禁食高蛋白食物、咖啡、富含嘌呤飲食、巧克力、可可飲料、含酒精飲料和柚子汁等，測查前休息5 min。心電圖QT間期測定采用Ⅱ?qū)?lián)，QT間期的測量:從QRS復(fù)合波起始到T波終止的時間，如果存在u波，QT間期的終點(diǎn)選擇T波與u波之間的最低點(diǎn)，如果由于T-u融合而導(dǎo)致T波終點(diǎn)模糊不清，則采用T波頂點(diǎn)與T波降支上最大坡度點(diǎn)連線與等電位線的交點(diǎn)，作為T波終點(diǎn)。由心電圖技師使用MECG-200型同步心電分析系統(tǒng)完成心電圖檢查，盲法判讀并進(jìn)行報告分析，由調(diào)查員根據(jù)心電圖報告結(jié)果如實(shí)記錄。因QT間期隨心率而變化，故用Bazett’s公式計(jì)算校正間期(QTc=QT/R-R1/2)，以QTc間期≥440 ms作為QTc間期延長的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將所有數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，專人核對，用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，α值取0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，顯著性檢驗(yàn)采用雙側(cè)性檢驗(yàn)，一般資料采用描述性分析，計(jì)量資料的描述用±s，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的描述用百分率，計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共調(diào)查522例符合入組條件的精神分裂癥患者，其中男性346例 ，女性176例，平均年齡(49±11)歲，受教育程度(10±3)年，平均病程(10±10)年，平均住院次數(shù)(3±3)次，平均 PANSS總分(60±14)分。

患者主要用藥情況:氯氮平211例，利培酮136例，奮乃靜34例，舒必利32例，喹硫平29例，氯丙嗪27例，氟哌啶醇19例，阿立哌唑8例，奧氮平7例，其他19例;抗精神病藥物單一用藥467例，2種抗精神病藥聯(lián)合55例，聯(lián)合使用的抗精神病藥包括:利培酮18例，氯氮平7例，奮乃靜6例，氟哌啶醇5例，舒必利、氯丙嗪、阿立哌唑各4例，喹硫平2例，其他5例;合并鹽酸苯海索154例;合并苯二氮類藥物105例。

抗精神病藥按照相對效價折合計(jì)算氯丙嗪等效劑量［6］，若合并使用兩種抗精神病藥物，將等效劑量相加，抗精神病藥物的氯丙嗪等效劑量平均值為(433±249)mg，患者使用抗精神病藥物的療程平均為(43±56)個月，范圍1-410個月，其中療程＜6個月135 例(25.9%)，6-24 個月136 例(26.0%)，≥24個月251例(48.1%)。

男性與女性在一般人口學(xué)資料、臨床癥狀特征、血糖、血脂、QTc間期等多項(xiàng)指標(biāo)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性起病較女性略早(P＜0.05)，總病程較女性長(P＜0.05)，男性PANSS陰性分高于女性(P＜0.05)，一般癥狀分低于女性(P ＜0.05);女性 FPG高于男性(P ＜0.01)，CHO、HDL-C、LDL-C、apoA等各項(xiàng)血脂指標(biāo)均高于男性(P＜0.001)，女性QTc間期較男性長(P＜0.001)。男性與女性年齡、受教育年限等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05，見表1)。

2.2 不同年齡段和不同療程的患者QTc間期的性別差異

≥55歲女性患者QTc間期較男性長20 ms，＜55歲則為 12 ms，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);抗精神病治療≥2年的女性QTc間期較男性長14 ms，＜2年為17 ms，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，見表2)。

2.3 心電圖QTc間期延長和心電圖異常發(fā)生率的性別差異

患者QTc間期延長發(fā)生率為12.8%(67/522例)，女性 QTc間期延長發(fā)生率(40/176，22.7%)高于男性(27/346，7.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，男性與女性患者心電圖異常的總體發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05，見表3)。

表1 人口學(xué)資料、臨床特征等性別差異(±s)Table 1 The gender difference of demographic and clinical characteristics(±s)

表1 人口學(xué)資料、臨床特征等性別差異(±s)Table 1 The gender difference of demographic and clinical characteristics(±s)

a秩和檢驗(yàn)

項(xiàng)目 男性(n=346) 女性(n=176)t/z P年齡/歲50 ±10 49 ±12 0.85 0.396受教育年限/年 10 ±2 10 ±3 -1.58a 0.114體重指數(shù)/(kg/m2) 24.52 ±4.94 25.49 ±4.45 -1.52 0.131起病年齡/歲 24 ±6 26 ±8 -2.26a 0.024住院次數(shù)/次 3 ±3 3 ±3 -1.12a 0.262總病程/年 11 ±9 7 ±9 -2.17a 0.030等效劑量/mg 440±249 418±251 0.94 0.345療程/月 46 ±53 36 ±60 1.96 0.051 PANSS陽性分 13±5 14±6 -1.96a 0.050 PANSS陰性分 21±7 20±9 2.23a 0.026 PANSS一般分 26±5 28±6 -2.55a 0.011 PANSS總分 60±14 62±16 -0.95 0.342 FPG/(mmol/L) 5.32 ±0.95 5.70 ±1.51 -2.92a 0.004 Ca/(μmol/L) 2.38 ±0.17 2.35 ±0.21 -0.58a 0.565 CHO/(mmol/L) 4.48 ±0.93 4.95 ±1.05 -5.22 0.000 TG/(mmol/L) 1.82 ±1.15 1.88 ±1.14 -0.57 0.571 HDL-C/(mmol/L) 1.32 ±0.26 1.41 ±0.27 -3.78 0.000 LDL-C/(mmol/L) 2.74 ±0.57 3.04 ±0.63 -5.48 0.000 apoA/(g/L) 1.65 ±0.26 1.81 ±0.32 -6.31 0.000 apoB/(g/L) 0.98 ±0.22 1.00 ±0.22 -1.06 0.288 LDH/(U/L) 170 ±40 176 ±42 -1.57a 0.115 QTc間期406 ±25 420 ±26 -6.30 0.000

表2 男性與女性患者QTc間期的比較(±s)Table 2 Comparison of QTc interval between male and female schizophrenia patients(±s)

表2 男性與女性患者QTc間期的比較(±s)Table 2 Comparison of QTc interval between male and female schizophrenia patients(±s)

因素 QTc間期/ms男性(n=346)女性(n=176)t P年齡≥55歲 405±26 425±26 -5.05 0.000＜55 歲 406±25 418 ±26 -4.07 0.000療程≥2年 409±26 423±27 -3.85 0.000＜2年402 ±23 419 ±26 -5.45 0.000

男性患者346例，心電圖異常87例(25.1%)，患者共出現(xiàn)103例次心電圖異常:其中ST-T改變26 例(7.5%)，竇性心動過速25 例(7.2%)，竇性心動過緩17例(4.9%)，傳導(dǎo)阻滯 17 例(4.9%)，陳舊性心梗7例(2.0%)，早搏4例(1.2%)，其他 7例(2.0%)。

表3 男性與女性QTc間期延長發(fā)生率的比較 例(%)Table 3 Comparison of QTc interval prolongation prevalence between male and female schizophrenia patients cases(%)

女性患者176例，心電圖異常34例(19.3%)，患者共出現(xiàn)41例次心電圖異常:其中ST-T改變14例(8.0%)，竇性心動過速14 例(8.0%)，竇性心動過緩7例(4.0%)，傳導(dǎo)阻滯2 例(1.1%)，陳舊性心梗 1例(0.6%)，早搏1 例(0.6%)，其他2 例(1.1%)。

3 討論

本研究提示精神分裂癥患者可能存在性別差異，男性患者起病較女性早，總病程較女性長，陰性癥狀更重，與既往文獻(xiàn)報道一致［1］，有文獻(xiàn)報道精神分裂癥患者陰性癥狀與雌激素水平負(fù)相關(guān)［7］，提示男性陰性癥狀分高可能與體內(nèi)雌激素水平較低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示女性患者一般癥狀分較高，可能與女性對身體異常感覺的關(guān)注度較高，更容易感覺到軀體不適、焦慮等癥狀。但PANSS總分無性別差異，提示男性與女性在總體癥狀嚴(yán)重程度方面無差異，但精神癥狀的特點(diǎn)可能有所不同。

本研究結(jié)果顯示女性患者QTc間期延長發(fā)生率(22.7%)高于男性(7.8%)，提示抗精神病藥物治療期間心電圖QTc間期延長可能存在性別差異，與文獻(xiàn)報道一致［8］。有文獻(xiàn)報道健康女性QTc間期延長發(fā)生率12.8%，男性QTc間期延長發(fā)生率6.2%［9］。我們的研究對象QTc間期延長發(fā)生率均高于健康人群，尤其是女性患者更明顯，提示抗精神病藥治療期間女性更可能出現(xiàn)QTc間期延長，有文獻(xiàn)報道藥源性QTc間期延長者90%為女性［10］。有研究報道男性與女性QTc間期延長發(fā)生率分別為21.7%和32.7%，高于本研究結(jié)果，可能與該項(xiàng)研究采用的QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)(QTc間期超過410 ms為延長)較低有關(guān)［11］。由于健康成年人 QTc間期可能存在性別差異，近年來也有文獻(xiàn)建議使用性別差異化的QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)［12］。QTc間期的性別差異可能源于雄性激素有縮短QT間期的作用以及女性心肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道密度與男性不同［13］，此外，男性和女性在體質(zhì)量、左心室質(zhì)量、體脂分布、性激素、藥物代謝的酶類活性等諸多方面存在性別差異［14］，QTc間期延長的性別差異可能是多種因素共同作用的結(jié)果。

本研究顯示女性患者血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等多項(xiàng)指標(biāo)高于男性，提示女性患者糖脂代謝紊亂可能比男性更嚴(yán)重。既往研究報道高血脂等心血管危險因素對QTc間期有影響［15］，這些因素對女性患者QTc間期延長影響可能比男性更明顯。女性患者HDL也高于男性，HDL是心血管的保護(hù)因素，因此女性同時存在脂代謝紊亂的危險因素和保護(hù)因素的水平增高，對心血管的影響取決于這些因素的共同作用，需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究。

本研究屬于橫斷面調(diào)查，提示精神分裂癥可能在某些方面存在性別差異，這些差異還需要進(jìn)行大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，并且需要排除不同抗精神病藥治療及副作用對于結(jié)果的影響，此外還可以進(jìn)一步探討抗精神病藥治療期間性別差異的機(jī)制，為精神分裂癥的個體化治療提供依據(jù)。

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