VEGF—C對(duì)宮頸癌凋亡影響的研究進(jìn)展

袁芳　任黔川

[摘要] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）是一類很重要的淋巴管生成因子，其在宮頸癌淋巴管轉(zhuǎn)移方面的研究較多，也證明了VEGF-C在宮頸癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。然而，VEGF-C在宮頸癌中的作用機(jī)制并未完全明確，其對(duì)宮頸癌凋亡的影響值得繼續(xù)探索。本文就VEGF-C在宮頸癌凋亡中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C；宮頸癌；凋亡；信號(hào)傳導(dǎo)通路

[中圖分類號(hào)] R711.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）11（c）-0188-04

[Abstract] Vascular endothelial growth factor-C（VEGF-C） is a kind of very important lymphatic generation factor，there is much more study about lymphatic metastasis of cervical cancer with VEGF-C，which has proved that VEGF-C plays an important role in the tumor occurrence，development，invasion and metastasis.However，the mechanism of VEGF-C in cervical cancer is not completely clear，the effect of VEGF-C in apoptosis of cervical cancer is worth to continue to explore.This article reviews the effect and mechanism of VEGF-C in apoptosis of cervical cancer.

[Key words] Vascular endothelial growth factor C；Cervical cancer；Apoptosis；Signaling pathway機(jī)體的細(xì)胞都要經(jīng)歷從增殖到死亡的過程。死亡包括生理性死亡和病理性死亡，這些細(xì)胞的死亡過程已經(jīng)成為生物學(xué)與醫(yī)學(xué)共同探討的熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡是死亡的一種，是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，它是一個(gè)主動(dòng)過程，涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用，是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過程。在正常情況下，細(xì)胞凋亡可以主動(dòng)而有效地清除多余的特異性或分化能力與機(jī)體不相適應(yīng)的、以及已經(jīng)完成功能而又不再應(yīng)用的細(xì)胞；清除有潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞。但是當(dāng)機(jī)體的細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖分化、以及無限生長(zhǎng)時(shí)，腫瘤就開始形成，研究顯示腫瘤細(xì)胞無限生長(zhǎng)的能力是細(xì)胞凋亡受抑制的結(jié)果。HPV16、18型持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的一個(gè)主要因素。90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展必須是在高危因素的作用下，破環(huán)了細(xì)胞內(nèi)部的平衡，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種復(fù)雜機(jī)制的失調(diào)，其中凋亡機(jī)制失調(diào)是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制，也是多年來研究的熱點(diǎn)。

近年來，關(guān)于宮頸癌凋亡方面的研究主要有以下幾個(gè)方面：①藥物對(duì)宮頸癌凋亡影響的研究；②信號(hào)通路與宮頸癌凋亡關(guān)系的研究；③微小miR在宮頸癌凋亡方面的研究；④蛋白質(zhì)因子對(duì)宮頸癌凋亡的影響，如Bcl-2，Cox-2，Bax等。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）屬于VEGF家族，研究顯示，在正常成人組織，VEGFR-2的特異性表達(dá)在血管內(nèi)皮上，而VEGFR-3主要分布于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。VEGF-C可通過結(jié)合并激活VEGFR-3保護(hù)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞免于免疫血清誘導(dǎo)的凋亡，導(dǎo)致淋巴管增生。在體外VEGF-C結(jié)合并激活VEGFR-2刺激血管生成，在體內(nèi)則能增加血管通透性[1-3]。VEGF-C通過Flt-4/c-Src途徑激活FAK蛋白，促進(jìn)宮頸癌轉(zhuǎn)移，同時(shí)，高表達(dá)的VEGF-C不僅能直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的形成，也能阻礙TGFβ對(duì)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的作用[4-5]。研究顯示，VEGF-C在宮頸癌腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，是淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和5年生存期不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，檢測(cè)VEGF-C可作為高危型宮頸癌患者預(yù)后的一個(gè)標(biāo)識(shí)[6-8]。目前的研究顯示，VEGF-C在宮頸癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。然而VEGF-C在宮頸癌中的作用機(jī)制并未完全明確，其對(duì)宮頸癌凋亡的影響值得繼續(xù)探究。本文就VEGF-C在宮頸癌凋亡中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為宮頸癌的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 VEGF-C在宮頸癌細(xì)胞凋亡中的作用

VEGF家族是血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，在多種細(xì)胞中都有表達(dá)，但只有腫瘤細(xì)胞才能釋放，釋放后通過與其特異性受體結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而高度特異性的促進(jìn)增生狀態(tài)下的血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、分化和存活，同時(shí)具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞老化和凋亡的作用，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的形成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[9-10]。VEGF-A（又稱VEGF）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）是人VEGF蛋白家族的單獨(dú)基因產(chǎn)物，其受體有VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）和神經(jīng)粘連因子，這些受體是酪氨酸激酶受體，其信號(hào)傳導(dǎo)與酪氨酸激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

VEGF家族與細(xì)胞凋亡存在密切關(guān)系，VEGF mRNA經(jīng)剪切后可得到7種氨基酸殘基，體內(nèi)最常見的是VEGF165。早期研究顯示，VEGF165可抑制肺癌細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞的凋亡。最近有報(bào)道顯示，VEGF可作為新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凋亡因子，通過結(jié)合分布于腫瘤細(xì)胞膜上的VEGFR促進(jìn)其自身生長(zhǎng)。當(dāng)膽管癌QBC939細(xì)胞系中的VEGF基因被沉默后，其VEGF-A、VEGF-C及MMP-2 mRNA和蛋白的表達(dá)水平也同時(shí)下調(diào)[11]。沉默VEGF基因在膽管癌QBC939細(xì)胞系中的表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。早期研究通過體外轉(zhuǎn)染VEGF-C ASODN可在mRNA和蛋白水平下調(diào)HeLa細(xì)胞VEGF-C的表達(dá)，阻滯并同步化細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。多家研究顯示，VEGF-C參與了宮頸癌細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制。魏璇等[12]應(yīng)用重組人VEGF -C蛋白體外刺激宮頸癌HeLa細(xì)胞，提示外源性VEGF-C通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞，誘導(dǎo)cyclin D1的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞S期加快，通過促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，來促進(jìn)HeLa細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，抑制凋亡。并非VEGF對(duì)細(xì)胞的抗凋亡作用都是無益的，對(duì)于機(jī)體內(nèi)的非再生細(xì)胞，VEGF的抗凋亡作用對(duì)其具有保護(hù)作用。諶婷婷[13]通過把VEGF165轉(zhuǎn)染H9c2細(xì)胞（大鼠胚胎心臟成肌細(xì)胞）進(jìn)行研究，得出的結(jié)論是VEGF165可通過抑制外源性凋亡信號(hào)途徑來拮抗阿霉素所致的心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。在心肌細(xì)胞缺血、缺氧過程中，VEGF更是起著重要作用。VEGF-C與VEGF同源，他們?cè)谏飳W(xué)功能上相似，但這種對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用是否相似，需進(jìn)一步探索研究。endprint

2 VEGF-C抗凋亡機(jī)制

2.1 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB是核轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞過程中起著重要作用，參與炎癥到癌癥的進(jìn)展過程[14]。NF-κB屬于NF-κB/Rel蛋白家族，該家族有五個(gè)成員，即NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RelA（p56）、RelB和C-Rel。NF-κB是由這五個(gè)成員中的p50/RelA組成的異源二聚體，它最普遍，含量也最豐富，幾乎存在于所有真核細(xì)胞中。NF-κB能與一些靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子結(jié)合，從而控制免疫、炎癥、細(xì)胞的存活和凋亡、癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。NF-κB通過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑完成信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)典途徑是胞外各種刺激信號(hào)傳遞時(shí)，需經(jīng)過一系列酶的激活，致使IκB（與NF-κB形成無活性的三聚體）降解，NF-κB發(fā)生核易位，從而使NF-κB活化，致使Bcl-2家族成員的表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮抗宮頸癌腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

早期的研究多次提示NF-κB在宮頸癌中有表達(dá)，且存在NF-κB 組成性激活，這種激活可能是由高危型HPV的主要轉(zhuǎn)化基因E6、E7來完成的。有學(xué)者猜測(cè)E6、E7是通過滅活p53和Rb抑癌基因而與NF-κB相關(guān)[15]。目前許多研究顯示，VEGF-C可能是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的上游調(diào)控因子，可激活NF-κB，使Bcl-2的表達(dá)增高以及高表達(dá)VEGF-C的腫瘤細(xì)胞抗凋亡作用增強(qiáng)[12，16-17]。在宮頸癌中，除NF-κB調(diào)控的Bcl-2對(duì)腫瘤細(xì)胞起抗凋亡作用外，是否存在其他因子與之相關(guān)聯(lián)，共同來完成抗凋亡作用尚不清楚。吳婷婷[18]用PDTC抑制宮頸癌細(xì)胞株Caski，并通過免疫細(xì)胞化學(xué)、Western blot、ELISA法檢測(cè)NF-κB、IL-8、CXCR2、Bcl-2、VEGF、MMP2等相關(guān)因子的表達(dá)，其結(jié)果顯示，PDTC除了抑制宮頸癌細(xì)胞株中NF-κB的表達(dá)外，還可抑制IL-8、CXCR2、VEGF、MMP2和Bcl-2的表達(dá)與分泌，提示以上因子作為NF-κB的下游因子，其表達(dá)均與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)并很可能受其控制，直接和或間接促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 PI3K信號(hào)通路

PI3K（phosphatidylinositol 3 kinase）是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡與分化等生理過程，具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性，是一類特異性催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI） 物質(zhì)的激酶。PI3K可分為3型（Ⅰ～Ⅲ型），其中Ⅰ型最廣泛。受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶可活化PI3K，使其在細(xì)胞膜上生成PIP3（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate），PIP3與細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）和信號(hào)蛋白分子Akt結(jié)合，活化Akt，活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白（包括Bcl-2家族），啟動(dòng)一系列與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、抗凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲、細(xì)胞周期調(diào)控及血管生成等相關(guān)程序，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

杜雪等[19]應(yīng)用KDR-Ab、信號(hào)通路PI3K抑制劑LY294002預(yù)處理HeLa細(xì)胞，并應(yīng)用重組人VEGF-C蛋白體外刺激宮頸癌HeLa細(xì)胞，觀察細(xì)胞增殖指數(shù)、細(xì)胞周期S期比率、細(xì)胞凋亡率、Bcl-2和CyclinD1表達(dá)的情況，結(jié)果顯示，KDR-Ab、LY294002預(yù)處理后與VEGF-C組相比增殖指數(shù)降低，細(xì)胞周期S期比率下降，凋亡指數(shù)升高，Bcl-2、CyclinD1表達(dá)降低，這提示外源性VEGF-C作用于腫瘤細(xì)胞自身的KDR受體，能夠激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路PI3K途徑，誘導(dǎo)Cyclin D1 表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞S期加快，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，進(jìn)而促進(jìn)HeLa細(xì)胞增殖，通過PI3K途徑誘導(dǎo)Bcl-2表達(dá)，抑制凋亡。有研究應(yīng)用相似的方法也得出了相似的結(jié)果，提示Hsp90的特異性抑制劑GA在VEGF-C誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞增殖和凋亡中起著重要作用[20]。

人體細(xì)胞是一個(gè)整體，細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)錯(cuò)綜復(fù)雜，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路并不是孤立存在，常常是多條通路共用一個(gè)下游因子，并且下游因子之間又存在相互作用。研究顯示，NF-κB的激活被Akt之類的蛋白激酶所調(diào)控，Akt能夠直接或間接使IκB發(fā)生磷酸化和泛素化，并迅速降解和釋放，導(dǎo)致NF-κB的核轉(zhuǎn)位與活化，并使NF-κB依賴的、具有促進(jìn)存活的基因轉(zhuǎn)錄，從而激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄功能，使Bc1-2家族成員Bcl-xL表達(dá)增強(qiáng)，起到抗凋亡作用[21-22]。此外，Akt還能使NF-κB的抑制酶IκBa磷酸化，使NF-κB進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄。因此，VEGF-C對(duì)宮頸癌的抗凋亡作用，不是孤立的信號(hào)通路所能夠完成的，Bc1-2家族是其共同的下游因子。相關(guān)報(bào)道顯示，抑制NF-κB與PI3K信號(hào)通路的共同因子（Bc1-2）可促進(jìn)HSC-T6細(xì)胞的凋亡[23]。這兩條通路對(duì)宮頸癌凋亡的影響是否存在其他共同因子尚不清楚，而且VEGF-C對(duì)宮頸癌的抗凋亡作用是否還存在其他通路也需繼續(xù)探索。探討參與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的共同因子可能為宮頸癌的靶向治療提供理論依據(jù)。

3 VEGF-C與藥物

中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九次全國(guó)婦科腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議指出：VEGF-C促進(jìn)了宮頸癌細(xì)胞株HeLa的增殖，細(xì)胞的增殖隨著VEGF-C濃度的升高而增高。VEGF-C明顯抑制了順鉑（DDP）誘導(dǎo)下宮頸癌HeLa的凋亡，提示VEGF-C的高表達(dá)能降低HeLa細(xì)胞對(duì)化療藥物DDP的敏感性。出現(xiàn)這種情況的原因可能是VEGF-C抗凋亡機(jī)制與DDP抗癌機(jī)制有拮抗作用，使腫瘤細(xì)胞凋亡受抑或凋亡逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）。早期相關(guān)研究從基因方面證實(shí)了MDR1啟動(dòng)子區(qū)域包含有NF-κB的結(jié)合序列，并且NF-κB能夠激活MDRl啟動(dòng)子的基因轉(zhuǎn)錄。多年來，學(xué)者致力于MDR的研究，也用事實(shí)提示NF-κB與腫瘤的耐藥有關(guān)，有研究報(bào)道，IL-6通過ATM/NF-κB途徑的活化，增強(qiáng)了肺癌化療的耐藥[24]。目前用于治療腫瘤的多種化療藥物，如阿霉素、5-FU、DDP、長(zhǎng)春新堿等都能通過激活NF-κB而產(chǎn)生耐藥。PI3K途徑能促進(jìn)細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞多藥耐藥，這已經(jīng)在人前列腺癌、結(jié)腸癌、人肺腺癌、白血病、胃癌、卵巢癌等多種癌癥中得到證實(shí)，這些研究提示PI3K與阿霉素、紫杉醇、DDP等化療藥物耐藥密切相關(guān)。endprint

流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期后顯示，隨著預(yù)處理VEGF-C濃度的升高，DDP誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞HeLa凋亡率明顯下降，G1期細(xì)胞減少，S期細(xì)胞增多，提示VEGF-C抑制DDP誘導(dǎo)HeLa的凋亡可能與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)密切相關(guān)。p53對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡起著重要作用，是細(xì)胞周期檢查點(diǎn)相關(guān)基因。p53參與了細(xì)胞從增殖到死亡的過程，能調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)于預(yù)防和治療膽管癌、肝癌、胃癌等疾病具有重要作用[25]。VEGF-C對(duì)DDP的作用可能是使p53表達(dá)下調(diào)，從而無法實(shí)現(xiàn)p53誘導(dǎo)受損細(xì)胞進(jìn)入G1/G0期，使細(xì)胞周期的保護(hù)和修復(fù)機(jī)制無法啟動(dòng)，導(dǎo)致DNA受損的細(xì)胞無限增殖，這可能是VEGF-C促使HeLa由G0或G1期進(jìn)入S期，逃避細(xì)胞凋亡的一個(gè)原因。細(xì)胞周期相關(guān)基因數(shù)量眾多，是否還存在其他基因與VEGF-C抗凋亡和多藥耐藥有關(guān)尚需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語

VEGF-C在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后等方面起著重要作用，它通過NF-κB和PI3K信號(hào)通路來發(fā)揮抗凋亡作用，然而，是否存在其他信號(hào)通路與其抗凋亡有關(guān)有待進(jìn)一步探索。VEGF-C也參與腫瘤的多藥耐藥，但具體機(jī)制尚不清楚，從參與NF-κB信號(hào)通路、PI3K信號(hào)通路及細(xì)胞周期的各種相關(guān)基因及蛋白入手，可能會(huì)為宮頸癌耐藥機(jī)制的研究提供重要思路，這些基因和蛋白將成為宮頸癌治療的靶點(diǎn)，為宮頸癌的治療及預(yù)防開辟一條重要通路。

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（收稿日期：2014-10-29 本文編輯：祁海文）endprint