多西他賽聯(lián)合順鉑和替吉奧膠囊在晚期胃癌患者中的療效觀察

徐 翀，張 章

(1.安徽省蕪湖市藥品醫(yī)用耗材管理中心;2.安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院腫瘤科，安徽蕪湖 241001)

胃癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織公布的報(bào)告顯示，全球胃癌發(fā)病率為1.39/萬人，發(fā)病率居世界第二。在我國每年新增胃癌患者40萬，占世界總新增人數(shù)的40%以上［1］。早期胃癌無明顯癥狀，當(dāng)出現(xiàn)顯著癥狀時(shí)，病情往往發(fā)展到了較晚期。有研究報(bào)道，50%以上的胃癌患者在初診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期［2］。目前，胃癌的治療分為外科治療、化療和放療三種治療方法，常聯(lián)合運(yùn)用。然而手術(shù)治療切除率低且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。胃癌患者的五年生存率約為15% ～20%［3］。Bickenbach等［4］發(fā)現(xiàn)化療可延長晚期胃癌患者的中位生存時(shí)間，證實(shí)姑息性治療是提高晚期胃癌患者生存質(zhì)量、延長中位生存時(shí)間的重要手段。已有研究證實(shí)單藥治療晚期胃癌效果有限，而聯(lián)合用藥仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，探討新型聯(lián)合用藥方案，摸索臨床效果最佳的晚期胃癌化療方法具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2013年12月住院治療的晚期胃癌患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn):(1)依照國際 UICC(1997)TNM分期為Ⅳ期的晚期胃癌患者;(2)經(jīng)CT或超聲檢測證實(shí)存在可觀察的病灶;(3)Karnofsky評(píng)分大于60分，且預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;(4)血常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢測正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;(2)末次放化療短于1個(gè)月?；颊哔Y料見表1。

1.2 治療方法 多西他賽(批號(hào):2003124;規(guī)格:10 mg;齊魯制藥有限公司)75 mg·m－2;順鉑75 mg·m－2，d1;停藥1周，替吉奧膠囊80 mg·m－2·d－1)，每天 2次，連服1 d。3周為1周期，連用2周期后對治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 療效及毒副作用評(píng)價(jià) 依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，有效 =CR+PR。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為治療起始時(shí)間至病灶增大或死亡時(shí)間。毒副作用依照抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)NCI CTC進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 患者一般資料(n=60)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件分析，治療結(jié)果采用Log Rank法檢驗(yàn)，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素分析有意義者進(jìn)入多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組60例患者均進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中CR患者0例，PR 患者16例(26.7%)，SD 患者31例(51.7%)，PD 患者 13 例(21.7%)，RR=26.7%，DCR=78.3%，具體結(jié)果見表2。

表2 患者近期療效

2.2 遠(yuǎn)期療效 從患者出院后開始隨訪，截止至2014年4月10日，中位隨訪14個(gè)月，60例患者死亡47例，存活12例，失訪1 例。中位PFS 5.7 個(gè)月(95%CI:3.48 ～7.53)，中位生存期(OS)12.4 個(gè)月(95%CI:2.6 ～22.3)。一年生存率68.3%(28/60);兩年生存率:21.7(13/60);3年生存期為 6.7%(4/60)。

2.3 毒副反應(yīng) 本研究中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)是骨髓抑制(白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少)以及胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為73.3%(44/60)和68.3%(41/60)。其中Ⅲ度及以上的骨髓抑制占34.1%(15/44)，采取生白治療后均可恢復(fù)至正常水平。I度和Ⅱ度及的胃腸道反應(yīng)占70.7%(29/41)，具體結(jié)果見表3。

表3 化療毒副反應(yīng)

2.4 單因素及多因素分析 單因素分析見表4，多因素分析風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)3.9，95%CI為1.7 ～7.4，P ＜0.01，近期療效是晚期胃癌患者OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討論

胃癌是僅次于肺癌的發(fā)病率第二的惡性腫瘤，每年因胃癌而導(dǎo)致的死亡高達(dá)70萬人以上［1］。晚期胃癌的治療方案尚無標(biāo)準(zhǔn)形成，目前對其研究較多，但大多預(yù)后不理想。隨著多西他賽等新型藥物的面試，并與順鉑等具有良好療效的抗癌藥物相結(jié)合，在晚期胃癌的治療中開始出現(xiàn)了較以往單獨(dú)用藥更為良好的治療效果。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，具有與紫杉醇相似的抗癌功能，可以組織癌細(xì)胞的微管解聚進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，阻止癌細(xì)胞的非正常增殖［5］。5-氟尿嘧啶是一種臨床上運(yùn)用廣泛的癌癥化療藥物，其對消化道腫瘤及其他實(shí)體瘤具有良好的抗腫瘤效果［6］。替吉奧膠囊是一種新型氟尿嘧啶類抗癌藥物，通過口服緩釋的方式克服了氟尿嘧啶作用時(shí)間短暫的缺陷［7］。

表4 單因素分析

本研究采取多西他賽聯(lián)合順鉑以及替吉奧膠囊治療60例晚期胃癌患者，療效顯著。雖然與Van等［8］的研究結(jié)果相比ORR低于DCF組的37%，但SD患者顯著多于DCF組。而通過長期療效對比發(fā)現(xiàn)，本研究的中位OS和PFS分別為6.7個(gè)月和12.4個(gè)月，與DCF組相比均顯著增加，因此可以認(rèn)為通過多西他賽聯(lián)合順鉑以及替吉奧膠囊的治療效果優(yōu)于TAX-325中的DCF組。通過風(fēng)險(xiǎn)模擬發(fā)現(xiàn)，化療的近期療效是晚期胃癌患者的PFS和OS獨(dú)立預(yù)后因素，因此，提高化療的近期療效具有重要意義，尤其是降低治療中PD的比例對增加預(yù)后延長患者生命具有重要意義。而本研究中PD的比例僅為21.7%優(yōu)于大部分文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果。在治療過程中，出現(xiàn)的毒副作用主要是以白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少為癥狀的骨髓抑制和以惡心嘔吐為癥狀的胃腸道反應(yīng)。雖然Ⅲ度以上的骨髓抑制占34.1%但經(jīng)過給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療后患者的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均能恢復(fù)正常水平，且無病人出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。患者的惡心嘔吐程度均較輕以I度和II度為主，患者均可以耐受。且該治療方案由于未使用奧沙利鉑因此無神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生，因此，在毒副作用方面，多西他賽聯(lián)合順鉑以及替吉奧膠囊治療方案明顯優(yōu)于具有相近療效的多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的治療方案，且臨床效果更優(yōu)［9］。

綜上所述，使用多西他賽聯(lián)合順鉑以及替吉奧膠囊治療晚期胃癌具有較好的近期療效和遠(yuǎn)期療效，同時(shí)毒副作用可控，患者可耐受。與已有報(bào)道相比，治療效果更優(yōu)，不良反應(yīng)更輕，具有臨床推廣價(jià)值。

［1］ Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.Journal of Clinical Oncology，2006，24(14):2137 －2150.

［2］ Lee KS，Oh DK，Han MA，et al.Gastric cancer screening in Korea:report on the national cancer screening program in 2008［J］.Cancer Research and Treatment，2011，43(2):83 － 88.

［3］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA:A Cancer Journal for Clinicians，2011，61(2):69 －90.

［4］ Bickenbach KA，Gonen M，Strong V，et al.Association of positive transection margins with gastric cancer survival and local recurrence［J］.Annals of Surgical Oncology，2013，20(8):2663 －2668.

［5］ 張建偉，張宏艷，亢璽剛，等.順鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞型肺癌的效果觀察［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12(24):2000－2002.

［6］ 朱天明，顏宏銳，胡金敏.順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療中晚期食管癌療效分析［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(21):1660－1661.

［7］ 張星霖，賈偉麗.替吉奧膠囊治療老年晚期胃癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(6):1189 －1190.

［8］ Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first－line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group［J］.Journal of Clinical Oncology，2006，24(31):4991 －4997.

［9］ 張苗苗，王興元，邢鐠元，等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和5－氟尿嘧啶方案治療晚期胃癌41例［J］.中國新藥雜志，2012，21(7):767－771.