替吉奧聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌療效觀察

李 娜，李 薇，何 倩，靳 弟

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽合肥 230601;2.合肥工業(yè)大學(xué)控釋藥物研究所，安徽合肥 230009)

胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，多數(shù)確診時已屬中晚期，可手術(shù)的患者僅占15%左右［1］。即使手術(shù)，大多數(shù)患者仍面臨復(fù)發(fā)，故其生存期短。以化療為主的綜合治療成為晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)胰腺癌患者的主要治療手段。但目前尚無標準的一線化療方案，因此，迫切需要尋找有效的化療藥物或合適的化療方案以改善本病的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2009年6月至2012年6月我科收治的晚期胰腺癌患者30例，其中男性17例，女性13例，中位年齡61歲，伴肝臟轉(zhuǎn)移11例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移3例。局部晚期3例。體力狀況ECOG=0分10例(28.6%)，ECOG=1 分20 例(71.4%)。30 例患者中14例接受吉西他濱+S-1方案化療(A組)，16例接受單藥吉西他濱化療(B組)。兩組患者在性別、年齡、ECOG評分、原發(fā)灶部位、轉(zhuǎn)移部位等方面基本一致，具有可比性(表1)。

表1 患者一般資料(n=30)

1.2 入選標準 均符合以下標準:組織病理學(xué)明確診斷;局部晚期不可切除、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變，ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期≥3個月;年齡18～75歲，能夠口服給藥;造血功能及心、肝和腎功能均正常;至少有1處CT或MR可測量的病灶;初治的晚期胰腺癌或術(shù)后輔助放(和/或)化療半年后復(fù)發(fā)的患者。

1.3 排除標準 合并第二原發(fā)腫瘤，但經(jīng)過適當治療的宮頸原位癌或非惡性黑色素瘤、皮膚癌除外，患有精神疾病者;已知腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移;伴有嚴重并發(fā)癥(活動性消化道出血、腸梗阻)和未控制的內(nèi)科疾患或感染、同時進行其他非化療抗癌治療(骨轉(zhuǎn)移灶的放療除外)。

1.4 治療方法

1.4.1 用藥劑量 A組方案:分別于第1天，第8天靜脈滴注吉西他濱，劑量按1 000 mg·m－2(體表面積)，控制每次30 min滴完;同時聯(lián)合用藥替吉奧(S-1)，第1到第14天，每日2次，口服給藥，按體表面積 ＜1.25 m240 mg/次，體表面積≥1.25 m2但 ＜1.5 m250 mg/次，體表面積 ＞1.5 m260 mg/次;B 組方案:單藥吉西他濱第1天，第8天，第15天靜脈滴注，劑量按1 000 mg·m－2(體表面積)，控制每次30 min滴完。

1.4.2 化療周期及調(diào)整 4周為一個療程。每2個周期評價療效，每周期評價毒副反應(yīng)。對發(fā)生2級或以上不良反應(yīng)(除脫發(fā)，惡心，嘔吐，和貧血外)時應(yīng)中斷治療直到不良反應(yīng)恢復(fù)，第一次出現(xiàn)2級不良反應(yīng)時不需要調(diào)整劑量，在第二次出現(xiàn)2級或第一次出現(xiàn)任何3級不良反應(yīng)時，吉西他濱的劑量減少25%。出現(xiàn)與S-1相關(guān)的不良反應(yīng)，S-1劑量降低20 mg·d－1，除非第一周期治療后發(fā)生疾病進展，至少應(yīng)接受2個療程化療。

1.5 療效評價 化療前、化療2個周期后，或臨床可疑腫瘤進展時進行CT或MRI檢查。參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.0版對治療效果進行評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。所有的PR和CR均應(yīng)持續(xù)4周。

以CR+PR計算有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。PFS定義為從化療第一天到腫瘤客觀進展的時間，OS定義為治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間。

毒副反應(yīng)評價:按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI-CTC)3.0 版進行評價［2］。

1.6 統(tǒng)計方法 采用 SPSS17.0進行統(tǒng)計分析。試驗資料多為計數(shù)資料，兩組間的比較:非等級資料行卡方檢驗;等級資料則為秩和檢驗;顯著性水準α=0.05。此外，對長期療效資料按Kaplan-Meier method乘積限法做生存分析，并對兩組的生存率行Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 A組14例患者總計化療53個周期，平均3.9個周期，1例完成1個周期化療后因同時發(fā)生IV度白細胞減低，IV血小板減低及III度口腔炎，不能耐受而改用其它方案化療，未能評價近期療效。B組16例患者總計化療65個周期，平均4.0周期。A組和B組的RR分別為46.2%和18.8%;DCR分別為76.9%和37.5%。兩組近期療效整體比較(療效等級資料秩和檢驗)，差異有顯著性(p=0.040);疾病控制率比較(卡方檢驗)，也有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 遠期療效 隨訪15個月，截止至2013年07月30日，A組1例存活，無失訪;B組無存活，2例失訪。A組和B組的中位TTP分別為4.4月(95%CI:4.263～6.365 個月)和 3.9月(95%CI:3.669～4.706個月);兩組中位 OS分別為9.4月(95%CI:8.167 ～10.71個月)和7.2月(95%CI:7.161 ～9.196月)。

以Kaplan-Meier乘積限法對兩組生存資料做生存分析，得 AB兩組6月生存率分別為 1.000、0.813;9月生存率分別為 0.615、0.203。顯然 A 組明顯優(yōu)出。再經(jīng) Log-rank檢驗:χ2=5.33，P=0.021;精確 χ2=7.71，P=0.005，均提示試驗組與對照組差異有顯著性。

兩組生存期資料見表3，生存分析見表4，Kaplan-Meier曲線見圖1。

表3 兩組生存期具體數(shù)據(jù)/月

表4 兩組生存率計算(Kaplan-Meier method乘積限法)

圖1 兩組Kaplan-Meier生存率曲線

2.3 不良反應(yīng) 30例患者均可評價毒副反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。A組有3例患者在化療7個周期后因Ⅳ度骨髓抑制而換方案化療，B組有1例在化療4周期后因Ⅳ度白細胞減少而拒絕進一步化療。兩組患者的主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，A組白細胞減少及惡心、嘔吐發(fā)生率顯著高于B組(P＜0.05)。A組血小板減少及貧血發(fā)生率高于 B 組(57.1%vs 37.5%，42.9%vs 25.0%)。B組便秘發(fā)生率稍高于A組(31.3%vs 28.6%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

3 討論

胰腺癌因其死亡率極高而被稱為“癌中之王”，我國胰腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢［3］，據(jù)《2012中國腫瘤登記年報》［4］顯示，胰腺癌已位居我國惡性腫瘤發(fā)病排行榜的第9位，發(fā)病率為8.19/10萬5年生存率僅為4%。近十幾年來，胰腺癌的治療雖然在化療、分子靶向藥物、放療以及外科技術(shù)等方面取得了一些進展，但是仍未能改善預(yù)后。局部晚期胰腺癌的治療由于局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率高，仍然面臨著臨床挑戰(zhàn)。

吉西他濱因其臨床有效性明顯高于5-Fu，一度被認為是晚期胰腺癌的標準治療［5］，盡管如此，OS仍＜6個月。為了進一步提高吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果，許多藥物被用于與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌，但大多研究的結(jié)果顯示聯(lián)合化療較吉西他濱單藥并沒有明顯的生存獲益［6－9］。替吉奧是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)組成的復(fù)方制劑，按1∶0.4∶1(摩爾比值)組成。FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP能抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放的5-Fu分解代謝，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中的5-Fu有效濃度，具有與5-Fu持續(xù)靜注類似的療效。OXO能阻斷5-Fu磷酸化，口服給藥后在胃腸組織中的分布濃度很高，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，降低其毒性作用。2012年，美國臨床腫瘤學(xué)會研究的最新數(shù)據(jù)表明，S-1單藥治療晚期胰腺癌的療效不低于GEM［10］，并有研究顯示S-1能改善吉西他濱難治性胰腺癌患者的預(yù)后［11］。為GS方案(吉西他濱+S-1)有可能提高晚期胰腺癌治療的療效及安全性提供了理論依據(jù)。Nakai Y 等［6，12］研究顯示 GS 方案能顯著延長晚期胰腺癌OS至＞1年，明顯高于吉西他濱單藥。但也研究認為GS聯(lián)合較吉西他濱或S-1單藥并不能延長生存［13］。

表5 治療相關(guān)毒副反應(yīng)

我們回顧分析了以吉西他濱為基礎(chǔ)治療的30例晚期胰腺癌，GS聯(lián)合治療總有效率達到46.2%，臨床受益率76.9%，與單用吉西他濱相比，療效明顯提高。但聯(lián)合化療毒副反應(yīng)亦有所增加，白細胞減少及惡心、嘔吐發(fā)生率均遠高于單藥化療(P=0.024)，3/4級毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為5例(35.7%)患者發(fā)生3/4級白細胞降低;3例(21.4%)3/4級血小板減少和2例(14.3%)3/4級貧血(14.3%);胃腸道毒性多較輕微，僅1例發(fā)生3級口腔炎;肝腎功能的損害少且輕微。與治療相關(guān)的死亡病例未見，因此該方案的毒性是可以耐受和接受的。

綜上所述，GS方案對于晚期胰腺癌，屬于較安全、有效的方案，毒性反應(yīng)可以耐受，具有較好的臨床前景，值得進一步開展大樣本、多中心、隨機對照研究。

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