全球首個(gè)復(fù)方中成藥獲國際通行證 中藥將成世界大藥

陳惟杉

近日，《中國經(jīng)濟(jì)周刊》獨(dú)家獲悉，再過兩年，即到2016年年底，復(fù)方丹參滴丸將完成FDA三期臨床研究。屆時(shí)，復(fù)方丹參滴丸將成為第一例獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的復(fù)方中藥。

“這一事件的意義，絕不只是這一完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的復(fù)方中藥終于實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代化和國際化，更重要的是，它標(biāo)志著中藥將因此躋身世界大藥行列，與目前的化學(xué)藥和生物藥一起，成為人類三大藥系。” 9月底，國內(nèi)知名中醫(yī)藥權(quán)威專家、天士力控股集團(tuán)董事局主席閆希軍在接受《中國經(jīng)濟(jì)周刊》獨(dú)家專訪時(shí)，對(duì)中藥的國際化進(jìn)程和前景作了具體且樂觀的介紹和展望。

復(fù)方丹參滴丸：一味完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的復(fù)方中藥的國家使命

閆希軍的樂觀，基于他作為國內(nèi)中藥現(xiàn)代化的先行者和開拓者，近20年來走出國門，面對(duì)世界上最強(qiáng)大、最嚴(yán)格的藥品監(jiān)管者——美國FDA，從最初的被拒絕、被排斥，到后來被接納直接進(jìn)入二期和三期臨床研究，其間經(jīng)歷了外人無法感受的“中藥進(jìn)入西方市場難比登月”的坎坷和磨難。

復(fù)方丹參滴丸，這是一味治療冠心病與心絞痛的復(fù)方中藥，1992年研制成功，是天士力的主打產(chǎn)品。2013年，復(fù)方丹參滴丸的銷售額突破了29億元，銷售額的增長被看作是天士力成長的一個(gè)縮影。但很多人不了解，除了銷售額，天士力和復(fù)方丹參滴丸還承載著另一項(xiàng)國家任務(wù)。

1995年，國家科委（后更名為科技部）聯(lián)合十八個(gè)部委首次提出“中藥現(xiàn)代化”問題，緊接著發(fā)布了一個(gè)中藥現(xiàn)代化的實(shí)施綱要，其中提出了要在三到五年內(nèi)，推動(dòng)兩到三種中藥進(jìn)入西方發(fā)達(dá)國家醫(yī)藥主流市場的目標(biāo)。

閆希軍將此比作中藥的“一個(gè)歷史轉(zhuǎn)折的關(guān)口”，而天士力也正是在此時(shí)開始介入到中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程之中，并“意外”擔(dān)當(dāng)起中藥現(xiàn)代化和國際化的國家使命。

當(dāng)時(shí)，天士力尚是北京軍區(qū)254醫(yī)院的一家院辦企業(yè)，并沒有入國家科委的法眼。當(dāng)時(shí)國家科委先后找了中藥行業(yè)的幾家更知名的大企業(yè)，希望他們能帶個(gè)頭去美國申報(bào)FDA，結(jié)果幾家企業(yè)均表示“希望渺茫”而不愿意嘗試。

閆希軍向記者回憶說，在當(dāng)年的一次會(huì)議上，一位國家科委的局長問他敢不敢嘗試到美國申報(bào)FDA，他當(dāng)即表示，“只要國家?guī)ш?duì)我就敢。不就是扛‘炸藥包’嘛，我是當(dāng)兵的，最不怕死?！?/p>

就這樣，天士力開始跟隨國家實(shí)施中藥現(xiàn)代化的戰(zhàn)略。1997年12月，天士力正式向美國FDA提出了復(fù)方丹參滴丸的IND（臨床研究申請(qǐng)）。1998年8月1日，復(fù)方丹參滴丸通過了美國FDA的IND。當(dāng)時(shí)國家科委在梅地亞中心隆重發(fā)布了這一消息。閆希軍介紹說，當(dāng)年的宣布可謂一石激起千層浪，而“中藥現(xiàn)代化的歷史任務(wù)也就壓到天士力身上了。”

但是當(dāng)年美國FDA只容許復(fù)方丹參滴丸的二期臨床研究在中國進(jìn)行，而由于復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)于1993年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局生產(chǎn)批文，對(duì)于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物不可能再次進(jìn)行臨床研究。此外，當(dāng)時(shí)中國尚不具備按照美國FDA開出的實(shí)驗(yàn)要求展開臨床研究的能力，因此雖然IND已經(jīng)獲得通過，但復(fù)方丹參滴丸的二期臨床研究并未如期展開。

如今回想起當(dāng)年那次未竟的二期臨床研究，閆希軍坦言，說到底還是對(duì)中藥申報(bào)美國FDA認(rèn)證可能遇到的困難估量不足，而他本人也在申報(bào)的過程中發(fā)出了“中藥進(jìn)入西方市場難比登月”的感慨。

“無論是政府還是企業(yè)，當(dāng)年對(duì)中藥的現(xiàn)代化困難估計(jì)不足，三到五年就完成國際化根本不可能?！遍Z希軍說，第一次申報(bào)經(jīng)歷只能形容為一次“探水”，而這次“探水”在他眼中并非一無所得，“1997年一個(gè)西方國家認(rèn)可了一份來自中國的報(bào)告，并同意我們?nèi)プ雠R床研究，這本身就是一次突破?！?/p>

中藥國際化的路徑：說清楚、數(shù)字化、標(biāo)準(zhǔn)化

中藥與西藥之間的理念和體系的巨大差別，用“雞同鴨講”來形容絕不為過。全世界都知道，擁有數(shù)千年歷史的中藥有著西藥無可比擬的先天優(yōu)勢，但同時(shí)，中藥與化學(xué)藥截然不同的藥理等先天特點(diǎn)，也成了中藥進(jìn)入以化學(xué)藥為主的西方市場的無可逾越的障礙。

“中藥進(jìn)入國際市場，不僅需要科研技術(shù)水平，更需要溝通能力和溝通方式。”閆希軍如此總結(jié)天士力與FDA打交道十多年來的切身體會(huì)。

閆希軍說，中藥現(xiàn)代化、國際化的過程概括來說就是：如何把說不清的說清，可以說清的如何數(shù)字化，數(shù)字化的東西又如何建立標(biāo)準(zhǔn)，最后如何能夠符合國際標(biāo)準(zhǔn)。

從1997年第一次正式提出IND以來，有10年的時(shí)間，閆希軍一直在思考這些問題，而也正是在這10年的時(shí)間中，原本是軍辦企業(yè)的天士力完成了股份制改造，并于2002年上市。

同時(shí)，閆希軍沒有放棄將中藥現(xiàn)代化的努力，他感到，解決中藥現(xiàn)代化過程中的問題，單靠企業(yè)自身的實(shí)力顯然不足，他繼而提出，建立一座“沒有圍墻的研究院”，用開放的思維，進(jìn)行攻關(guān)、科研。

如今天士力控股集團(tuán)下屬的這座“沒有圍墻的研究院”下轄5個(gè)專業(yè)研究所、5個(gè)公共技術(shù)平臺(tái)、5個(gè)科研服務(wù)部門、1個(gè)創(chuàng)新中心，擁有科技人員348人，而天士力每年的研發(fā)投入均超過了銷售額的7%，并承擔(dān)了國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目40多項(xiàng)。

而隨著現(xiàn)代中藥多元指紋圖譜技術(shù)等關(guān)鍵技術(shù)的破題，以及閆希軍對(duì)組分中藥研究思路的堅(jiān)持，再輔以生產(chǎn)工藝水平的提升，天士力以12個(gè)組分重構(gòu)了復(fù)方丹參滴丸，在分子水平上明晰了藥物的作用機(jī)理，并徹底擺脫了往日中藥制藥依靠“大鍋煮小鍋熬”的情況，首次讓中藥生產(chǎn)控制達(dá)到了分子水平。

在2007年，天士力第二次申報(bào)了美國FDA的IND，并于2010年完成二期臨床研究，成為世界首個(gè)通過美國FDA二期臨床研究的復(fù)方中藥。

閆希軍將二期臨床研究的完成比作一針強(qiáng)心劑，“這證明了中藥在嚴(yán)格的西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)的條件下是安全有效的，而且部分療效非常突出，比如在提高心臟的耐受能力一項(xiàng)上，就超過了化學(xué)藥接近一倍?！?/p>

閆希軍坦言，二期臨床研究尚可被稱作“摸著石頭過河”，但積累了經(jīng)驗(yàn)，特別是基于科研基礎(chǔ)與技術(shù)共識(shí)，天士力已經(jīng)可以與美國FDA展開良好的溝通，因此三期臨床研究的設(shè)計(jì)更加合理，也更加接近美國的FDA要求。

從2013年初開始，復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)開始第三期臨床研究。閆希軍介紹道，與FDA三期臨床相關(guān)聯(lián)的臨床研究已經(jīng)逐步拓展到包括加拿大、日本、俄羅斯、東歐、南美、南亞等十幾個(gè)國家和地區(qū)，涉及研究中心共計(jì)120多個(gè)。其中美國已經(jīng)有300多個(gè)病人完成了用藥，又新接納了200多位病人，而相比于二期臨床研究時(shí)出現(xiàn)的難以招收病人的情況，三期臨床研究招收病人的速度也在加快，醫(yī)生與藥企的互動(dòng)也變得更加積極。

閆希軍表示，如果一切進(jìn)行順利，三期臨床研究將于2016年年底結(jié)束，屆時(shí)，復(fù)方丹參滴丸將成為第一例獲得美國FDA認(rèn)證的復(fù)方中藥。

中藥將成為世界第三大藥系：化學(xué)藥、生物藥和中藥

閆希軍說，美國FDA的認(rèn)證是中藥進(jìn)入國際市場的身份證。目前，除去正在進(jìn)行三期臨床研究的復(fù)方丹參滴丸，天士力還向美國FDA申報(bào)了包括穿心蓮內(nèi)酯滴丸在內(nèi)的三種中藥產(chǎn)品。與此同時(shí)，天士力還通過公共服務(wù)平臺(tái)，正在幫助中藥行業(yè)內(nèi)的其他幾家企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品。

通過20余年的努力，面對(duì)即將抵達(dá)的終點(diǎn)，為中藥趟開國際大門后的閆希軍卻反復(fù)向記者強(qiáng)調(diào)，復(fù)方丹參滴丸的認(rèn)證意義絕不只是一味中藥的現(xiàn)代化和國際化。

“從行業(yè)和市場角度看，天士力和復(fù)方丹參滴丸的成功，為中藥進(jìn)入國際市場探索出了一條可以復(fù)制的法律和技術(shù)路徑；從中藥與人類的關(guān)系講，中國人在數(shù)千年間用人體試驗(yàn)獲得的中藥經(jīng)驗(yàn)，將為人類提供一個(gè)全新的藥品資源庫，為世界和人類尋找新藥開辟一條新路徑?！遍Z希軍分析說。

目前，全球藥物的來源主要有兩類，一是化合物合成的化學(xué)藥，二是通過基因重組技術(shù)制造的生物藥，“未來，在化學(xué)藥與生物藥之外很有可能還要加上現(xiàn)代中藥，”閆希軍非?？隙ǖ卣f，“中藥將成為世界大藥。”

閆希軍說，世界共享是大勢，中國人可以享受西方先進(jìn)的電子技術(shù)等，中國的中藥也要讓世界共享，世界認(rèn)可的才是人類的。

專家點(diǎn)評(píng)

國家衛(wèi)計(jì)委副主任、國家中醫(yī)藥管理局局長王國強(qiáng)：天士力讓現(xiàn)代中藥走向世界

天士力在推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化方面取得了巨大的成就。天士力始終堅(jiān)持用現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)來詮釋、發(fā)展中醫(yī)藥的理論精髓，使得以復(fù)方丹參滴丸為代表的現(xiàn)代中藥走向世界，最后將讓世界承認(rèn)我們的中藥是多靶點(diǎn)的中藥，是復(fù)方中藥，其作用和西藥可以媲美。這種承認(rèn)是了不起的，因?yàn)槲魉巻伟悬c(diǎn)，成分清晰，機(jī)制明確，和中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、君臣佐使的理論體系完全不同。我們看到，有不少中藥企業(yè)走著走著，就走到單一組分的化學(xué)藥品當(dāng)中去，失去了靈魂，失去了中醫(yī)藥企業(yè)的意義。

另外，天士力的國際化理念值得學(xué)習(xí)，即采取倒逼機(jī)制來促進(jìn)企業(yè)發(fā)展和創(chuàng)新。目前，我們有兩個(gè)倒逼機(jī)制繞不開、躲不過：一個(gè)國際上對(duì)我們的倒逼機(jī)制，另一個(gè)是人民群眾的需求形成的倒逼機(jī)制。

我特別贊同閆希軍所提倡的中醫(yī)人的“四自”：中醫(yī)藥人對(duì)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展要有自信；中醫(yī)藥人不比別人差，要有自尊，要有定力；中醫(yī)藥人要有自覺，不管遇到多少困難，社會(huì)上部分人對(duì)我們有什么責(zé)難，我們都要有發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，造福人類健康的自覺；最后，才能真正將中醫(yī)藥事業(yè)做大做強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥人的自強(qiáng)。

開發(fā)現(xiàn)代中藥——運(yùn)用古代智慧，治療現(xiàn)代疾病

天士力控股集團(tuán)董事局主席 閆希軍

現(xiàn)代西醫(yī)藥的治療模式及其不足

對(duì)于藥物的開發(fā)和利用，現(xiàn)代西醫(yī)藥一直進(jìn)行的探索是尋找成分單一、結(jié)構(gòu)簡單的化合物，成為作用于單一部位、作用機(jī)理明確的藥物。

這些優(yōu)勢在解決細(xì)菌感染等原因單一和病變簡單的疾病，比較適合。化學(xué)藥以成分清楚、靶位明確、質(zhì)量可控、療效確切和工業(yè)化的規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢，在國際醫(yī)藥市場占據(jù)了主導(dǎo)地位。

但面對(duì)新的疾病譜，現(xiàn)代醫(yī)藥暴露出其局限性，表現(xiàn)為缺乏真正的“特效藥”。化學(xué)創(chuàng)新藥物的投入越來越大，但成功開發(fā)新藥的數(shù)量在下降。高昂的醫(yī)療費(fèi)用成為個(gè)人、家庭及政府的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藥物研發(fā)成為一個(gè)漫長、充滿風(fēng)險(xiǎn)的過程，每年發(fā)現(xiàn)成功化合物的數(shù)量在下降，化學(xué)藥進(jìn)入緩慢增長期。新藥開發(fā)成為“燒錢的游戲”，歐美國家一個(gè)新藥的研發(fā)，大約耗時(shí)8～10年，平均投入5億～10億美元。

業(yè)界提出，要研發(fā)針對(duì)性更強(qiáng)的藥物，如慢性病藥物、重大傳染性疾病藥物、個(gè)性化治療的藥物，以及研發(fā)成本更低、適應(yīng)更多國家經(jīng)濟(jì)狀況的藥物。

開發(fā)現(xiàn)代中藥：更快速、更高效、更經(jīng)濟(jì)

以中醫(yī)藥為代表的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是自古以來人類文明傳承的寶貴文化遺產(chǎn)，是人類智慧的結(jié)晶。

約在2500多年前，人們基于樸素的自然觀，形成了注重整體和動(dòng)態(tài)平衡的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。以直觀經(jīng)驗(yàn)和思辨哲理為基礎(chǔ)，從自然性、整體性認(rèn)識(shí)人的生命、疾病和健康問題，這是一種樸素的整體醫(yī)學(xué)觀。

中醫(yī)以人為治病的中心，以整體論為基本理念，講究辨證施治，調(diào)理陰陽，扶正祛邪；治病重在治本，增強(qiáng)體質(zhì)，恢復(fù)人的本原的活力。

中醫(yī)藥經(jīng)過長期的創(chuàng)新、積累和發(fā)展，形成了豐富而完整的理論體系、方劑體系和臨床實(shí)踐體系。

傳統(tǒng)醫(yī)藥具有成分多樣、協(xié)同起效的特點(diǎn)，作用于疾病的多個(gè)靶位，達(dá)到控制疾病和“治本”的目的，既能預(yù)防又能治療，具有綜合優(yōu)勢。

中藥就是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，由醫(yī)師、藥劑師等專業(yè)人員根據(jù)患者的病情配伍使用的，有應(yīng)用歷史的，有基礎(chǔ)研究和臨床研究為依據(jù)的，按政府相關(guān)法規(guī)批準(zhǔn)的，來源于植物、動(dòng)物和礦物藥的藥材、飲片及其制劑。

對(duì)于許多病因、病理尚不清楚的現(xiàn)代疾病，很難快速找到一個(gè)高效的化學(xué)單體。開發(fā)利用各國已有醫(yī)藥資源是一個(gè)節(jié)約成本、加快時(shí)間進(jìn)程、迅速達(dá)到效果的良好途徑。

在科學(xué)技術(shù)進(jìn)步、醫(yī)療水平高度發(fā)展的今天，為什么還要進(jìn)一步開發(fā)中藥？

第一，以往患病率較高、死亡率較高的細(xì)菌感染性疾病，已經(jīng)可以由疫苗來預(yù)防、由抗菌素來控制，其患病率和死亡率已經(jīng)明顯地降低。相應(yīng)地，抗菌素的使用范圍和使用量在明顯地減少。

第二，對(duì)于慢性非傳染性疾病，現(xiàn)有的化學(xué)藥物在預(yù)防和改善這些疾病方面沒有表現(xiàn)出理想的療效。而這正是中醫(yī)藥的優(yōu)勢領(lǐng)域。

第三，由于人口老齡化的趨勢，以及由此而產(chǎn)生的老年疾病和老年健康問題日益突出，而現(xiàn)有的化學(xué)藥還不足以控制這些問題。

第四，過去人們常用的傳統(tǒng)中藥，按現(xiàn)代醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)代人群的需求來看，存在種種缺陷：劑型落后，加工粗糙，成分不明，機(jī)理不清等等問題。所以，中藥自身有現(xiàn)代化的要求。

實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥向現(xiàn)代中藥的轉(zhuǎn)化，就是要確保中藥有效成分的均一性，明確中藥的復(fù)雜藥效成分，提高中藥有效成分生物利用度，闡明中藥的綜合作用原理，使中藥攜帶方便、服用方便。中藥復(fù)雜的多成分能滿足對(duì)多環(huán)節(jié)病變調(diào)節(jié)的需要。從傳統(tǒng)中藥中開發(fā)新藥，將有可能成為新藥開發(fā)更快速、更高效、更經(jīng)濟(jì)的重要途徑之一。