羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察

吳 艷，喻荷淋，曾紹凡，李鈺艷，蔣 莉，陳 誠(chéng)，劉 陽(yáng)，朱曉榮，秦 娟，田 波，付彩雯

四川省遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（遂寧 629000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，患病率為10%～90%，其報(bào)道不一。DPN的發(fā)病機(jī)制中，高血糖使組織細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平過(guò)度升高，導(dǎo)致一系列細(xì)胞功能失調(diào)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷［1］。改善氧化應(yīng)激狀態(tài)是防治DPN的有效措施［2］。微血管病變所致的神經(jīng)缺血缺氧是DPN發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要因素。羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，較早用于預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），具有較理想的療效［3］。研究［4］發(fā)現(xiàn)，其對(duì)微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病均有療效。本試驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸治療2型糖尿病DPN，旨在觀察其臨床用藥的協(xié)同效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1～12月在我院內(nèi)分泌科門診確診的2型糖尿病患者200例（符合WHO 1999糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)），年齡在40～75歲，入選時(shí)的空腹血糖（FBG）≤10mmol／L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≤10%。所有患者均有DPN的癥狀，如麻木感、針刺感、燒灼感和脹痛等感覺異常，同時(shí)行神經(jīng)電生理檢查，測(cè)定主側(cè)肢體正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MNCV）及感覺傳導(dǎo)速度（SNCV）。

查甲狀腺功能、血尿素氮和血肌酐等，排除非糖尿病性神經(jīng)病變及服用干擾研究藥物療效評(píng)價(jià)的藥物（如抗抑郁藥、醛糖還原酶抑制劑、辣椒素、甲鈷胺、鴉片制劑等）的患者?；颊咚媒堤?、降壓等藥物，入組前穩(wěn)定1個(gè)月以上。所有受試者均經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，且自愿參加本臨床研究并簽署知情同意書。

1.2 研究使用藥物和治療方法

入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。治療組使用羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的0.5g規(guī)格）0.5g／次，3次／d，聯(lián)合硫辛酸注射液（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的300mg規(guī)格）600mg加入250mL生理鹽水中靜脈注射，1次／d，共3w；對(duì)照組只使用硫辛酸注射液（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的300mg規(guī)格）600mg加入250mL生理鹽水中靜脈注射，1次／d，治療3w。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

治療前后采用肌電圖檢測(cè)主側(cè)肢體正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV和SNCV，同時(shí)采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system，TCSS）對(duì)治療前后患者臨床癥狀（疼痛、麻木、刺痛、酸軟無(wú)力及共濟(jì)失調(diào)癥狀）進(jìn)行評(píng)分：6～8分為輕度DPN；9～11分為中度DPN；12～29分為重度DPN。觀察用藥過(guò)程中安全性指標(biāo)如血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂和尿酸等生化指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料及神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)患者臨床情況比較

兩組治療前基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較，結(jié)果顯示，入組時(shí)兩組基本情況、糖尿病病情和神經(jīng)病變嚴(yán)重程度基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較（±s）

表1 兩組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝101）對(duì)照組（n＝99）54年齡／歲 51.20±1.32 52.90±1.35 BMI／（kg／m2）22.30±0.48 21.30±0.40 FBG／（mmol／L）8.34±0.37 8.07±0.40餐后2h血糖／（mmol／L）13.89±0.53 13.69±0.50 HbA1c 9.02±0.39 8.71±0.32 TCSS評(píng)分／分性別（男／女）43／58 45／17.28±0.53 16.80±0.70

2.2 兩組治療前后肌電圖指標(biāo)情況比較

兩組治療后的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV和SNCV值均高于治療前（P＜0.05）；治療組治療3w后的肌電圖指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 兩組治療前后MNCV和SNCV比較（±s，m／s）

表2 兩組治療前后MNCV和SNCV比較（±s，m／s）

與本組治療前比較，※P＜0.05；與對(duì)照組比較，★P＜0.05

組別 n 時(shí)間MNCV SNCV正中神經(jīng) 腓總神經(jīng)治療組 101 治療前 39.70±0.85 33.90±0.65 36.69±0.47 31.96±0.5正中神經(jīng) 腓總神經(jīng)5治療后 50.94±0.48※★ 44.95±0.47※★ 44.96±0.42※★ 43.99±0.38※★對(duì)照組 99 治療前 37.56±0.33 31.87±0.31 34.00±0.41 31.87±0.30治療后 44.68±0.54※ 39.79±0.44※ 40.00±0.51※ 37.63±0.32※

2.3 兩組治療前后TCSS評(píng)分比較

兩組治療后的TCSS評(píng)分較治療前均下降（P＜0.05）；治療組TCSS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 兩組治療前后TCSS評(píng)分比較（±s）

表3 兩組治療前后TCSS評(píng)分比較（±s）

與本組治療前比較，※P＜0.05；與對(duì)照組比較，★P＜0.05

TCSS評(píng)分／分 治療組（n＝101）對(duì)照組（n＝99）治療前17.28±0.53 16.80±0.70治療后 11.16±0.47※★ 14.28±0.60※

2.4 安全性指標(biāo)比較

臨床試驗(yàn)期間，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂及尿酸等生化指標(biāo)于治療前后檢查均無(wú)異常變化。

3 討論

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年氧化應(yīng)激在DPN的發(fā)病機(jī)制中受到廣泛關(guān)注。高糖狀態(tài)下，活性氧（ROS）產(chǎn)生增加，通過(guò)抑制還原型輔酶II（NADPH）活性，從而激活蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路和己糖旁路，促進(jìn)DPN發(fā)生。ROS通過(guò)影響內(nèi)皮功能、外周神經(jīng)元及施萬(wàn)細(xì)胞功能導(dǎo)致外周神經(jīng)出現(xiàn)軸突變性和脫髓鞘病變［5］。硫辛酸屬于強(qiáng)抗氧化劑，能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)自由基產(chǎn)生清除作用，同時(shí)減少自由基生成，通過(guò)一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張因子使血管擴(kuò)張，從而改善神經(jīng)周圍血管灌注，提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度［6］。因此，本試驗(yàn)將硫辛酸作為兩組受試者的基線用藥，發(fā)現(xiàn)兩組受試者治療后正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均較治療前好轉(zhuǎn)，兩組TCSS評(píng)分也優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與很多臨床試驗(yàn)證實(shí)的硫辛酸對(duì)DPN的治療效果一致［7，8］。

組織病理學(xué)研究表明2型糖尿病患者的神經(jīng)纖維間毛細(xì)血管基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、透明變性及增生，管腔狹窄，造成微血管功能障礙，導(dǎo)致外周神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，引起神經(jīng)變性壞死。DPN的發(fā)生與微血管病變密切相關(guān)。糖尿病患者出現(xiàn)的微血管功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)鞘細(xì)胞破壞，最終導(dǎo)致外周神經(jīng)病變［9］。羥苯磺酸鈣是一種微循環(huán)改善藥物，目前多用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及慢性靜脈功能不全等血管性疾病，用羥苯磺酸鈣治療DPN的報(bào)道較少。本試驗(yàn)應(yīng)用羥苯磺酸鈣與硫辛酸聯(lián)合治療組與單用硫辛酸對(duì)照組比較，MNCV及SNCV改善均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)TCSS評(píng)分也優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究［10］表明，羥苯磺酸鈣可能通過(guò)以下藥理作用發(fā)揮治療效果：抑制組胺、5－羥色胺、緩激肽和血栓素B2等血管活性物質(zhì)的合成并拮抗其作用；減少過(guò)多膠原蛋白形成，阻止毛細(xì)血管基底膜增厚；減少血小板聚集因子的合成與釋放，降低血小板活性；增強(qiáng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性，拮抗活性氧簇的毛細(xì)血管通透性改變，從而保護(hù)血管。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸治療DPN效果明顯優(yōu)于單用硫辛酸治療。通過(guò)硫辛酸治療DPN，兩組均取得良好療效，但治療組較對(duì)照組MNCV、SNCV神經(jīng)傳導(dǎo)速度及TCSS評(píng)分改善明顯，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸通過(guò)抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)的協(xié)同作用而減輕患者肢體疼痛、麻木癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，聯(lián)合應(yīng)用療效明顯，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸可提高DPN的治療效果，值得臨床推廣使用。

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