臨床試驗(yàn)進(jìn)展：生物標(biāo)志物助推臨床開(kāi)發(fā)決策

湯森路透

研究人員已經(jīng)開(kāi)始對(duì)生物標(biāo)志物的作用展開(kāi)更為徹底的研究。如今，科學(xué)家們比以往任何時(shí)候都更加關(guān)注生物標(biāo)志物，關(guān)注其在早期診斷疾病，了解新藥和老藥的安全性和療效方面的作用。由于生物標(biāo)志物是生物學(xué)過(guò)程的指示，故研究人員依賴(lài)其來(lái)確定疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，何時(shí)及如何開(kāi)始藥物治療，以及確定藥物治療的必要性和功效。

臨床前這一步驟的重心是減輕罹患者的病痛，減少當(dāng)前規(guī)范中不必要的治療方案。此外，對(duì)生物標(biāo)志物有全新的深入了解后，科學(xué)家們或許能制造出終止疾病進(jìn)展的藥物，或者至少能縮短當(dāng)前治療的療程，提高藥效，甚至推出治療方案?；蚪M學(xué)和蛋白組學(xué)等領(lǐng)域的進(jìn)展，快速而持續(xù)，這些進(jìn)展為聯(lián)系不同疾病通路和潛在新生物標(biāo)志物提供了新的證據(jù)。下一步就是根據(jù)從生物標(biāo)志物研究收集到的情報(bào)制造出新藥，開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

在此，我們探索了解剛出現(xiàn)的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗鼈兣c多種疾病的預(yù)測(cè)和進(jìn)展、藥物制造、治療方案及安全性和療效有關(guān)。由于這些生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)難以驗(yàn)證，我們還將這種新信息與正在進(jìn)行中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，將多種資源的信息匯集一處后進(jìn)行分析。Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)可讓我們將生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與針對(duì)當(dāng)前常見(jiàn)疾病（如癌癥、心血管疾病、癡呆、HIV感染等）的相關(guān)臨床試驗(yàn)證據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)。

第一部分：出自臨床試驗(yàn)證據(jù)的生物標(biāo)志物情報(bào)

生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)的評(píng)價(jià)須經(jīng)嚴(yán)格審查，結(jié)果充滿(mǎn)變數(shù)。新的潛在生物標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)的新證據(jù)，對(duì)詳實(shí)而精確的知識(shí)庫(kù)的需求日益增多，知識(shí)庫(kù)不僅要能快速訪(fǎng)問(wèn)，還要易于管理。Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)將成千上萬(wàn)項(xiàng)臨床試驗(yàn)與 3 萬(wàn)多個(gè)生物標(biāo)志物（含異名則超過(guò) 12 萬(wàn)個(gè)）名錄對(duì)應(yīng)起來(lái)，然后又將生物標(biāo)志物與 Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)中所有藥物和適應(yīng)證關(guān)聯(lián)起來(lái)，與試驗(yàn)文獻(xiàn)中所有相關(guān)和明確關(guān)系聯(lián)系在一起。

不同生物標(biāo)志物/藥物聯(lián)系可按相關(guān)機(jī)制或引文檢索，根據(jù)生物標(biāo)志物及測(cè)量標(biāo)志物底物的有效性和作用等參數(shù)，甚至是該標(biāo)志物的特殊相關(guān)人群（若有的話(huà)），可將生物標(biāo)志物/適應(yīng)證聯(lián)系組成廣泛的排列選擇。

在本報(bào)告中，我們結(jié)合湯森路透生物標(biāo)志物知識(shí)和Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)臨床數(shù)據(jù)，確定目前若干疾病的臨床試驗(yàn)中如何使用生物標(biāo)志物。

1 新型生物標(biāo)志物

查閱湯森路透 IntegritySM甄選新型生物標(biāo)志物時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，將基因組標(biāo)志物作為日后藥物開(kāi)發(fā)候選對(duì)象進(jìn)行分析中有一個(gè)明顯的趨勢(shì)（見(jiàn)圖1）。開(kāi)發(fā)中涉及的遺傳調(diào)節(jié)和多數(shù)疾病的臨床表現(xiàn)，讓特定細(xì)胞和組織的基因組學(xué)和基因表達(dá)譜有望成為疾病進(jìn)展和藥物功效的生物標(biāo)志物。

圖1 藥物療效的新型基因組學(xué)生物標(biāo)志物（按適應(yīng)證分組）Figure1 Emerging genomic biomarkers for drug efficacy grouped by indications

過(guò)去幾年中，在鑒定重要影像、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝物組學(xué)生物標(biāo)志物方面，臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行了重點(diǎn)記錄。有人認(rèn)為這些標(biāo)志物能夠進(jìn)行早期診斷，可為制定治療方案和新藥開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。癌癥的早期診斷尤其關(guān)鍵，其影像和循環(huán)癌細(xì)胞生物標(biāo)志物的聯(lián)系似乎已經(jīng)開(kāi)始產(chǎn)生一些有前景的效果。當(dāng)有蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)志物等其他生物標(biāo)志物支持時(shí)，慢性疾病的影像和循環(huán)炎癥生物標(biāo)志物的這些聯(lián)系對(duì)驗(yàn)證生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)可能具有重要意義。這還能為科學(xué)家提供某些候選新藥臨床療效的早期證據(jù)。

對(duì)新的毒性生物標(biāo)志物（見(jiàn)圖2）用于臨床前藥物開(kāi)發(fā)研究的評(píng)價(jià)也在進(jìn)行中。其中一些將很快加入美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品局等監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)證的一些檢測(cè)急性藥源性毒性的標(biāo)志物，如用于檢測(cè)腎毒性的泌尿腎臟生物標(biāo)志物 Kim-1、白蛋白、總蛋白、β2微球蛋白、尿簇連蛋白、尿三葉因子 3 和尿胱抑素 C。

圖2 毒性的新型生物標(biāo)志物Figure2 Emerging biomarkers for toxicity

1.1 腫瘤的生物標(biāo)志物

腫瘤學(xué)中，最大的福音可能來(lái)自患者分層，分層的根據(jù)是可靠預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的有用性，如能否減少不必要的治療及避免潛在治療的毒性作用。一個(gè)有名的例子是用KRAS 突變作為抗EGFR 治療的陰性預(yù)測(cè)因子，主要是用西妥昔單抗和帕木單抗治療結(jié)直腸癌，而肺癌、胰腺癌和卵巢癌則用得少些。其他可舉證的例子包括：

1） BRAF 基因 V600E 突變用作威羅菲尼治療黑色素瘤患者功效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子，其中重要的 CTLA4 基因突變還正在調(diào)查中

2）BCR-ABL 融合基因用于酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓樣白血??；

3）EML4-ALK 融合癌基因用于克唑替尼（crizotinib）；

4）EGFR 突變用于厄洛替尼、吉非替尼及針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的其他藥物治療非小細(xì)胞肺癌；

5） 由 ERBB2 基因編碼的人體表皮生長(zhǎng)因子受體 2 蛋白用于曲妥珠單抗和拉帕替尼治療乳腺癌；

6）前髓細(xì)胞性和維甲酸受體融合基因用于所有反式維甲酸方案治療急性前髓細(xì)胞性白血病。

圖3 顯示了臨床試驗(yàn)中使用這些生物標(biāo)志物的演變及其作用。

圖3 腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)生物標(biāo)志物Figure2 Emerging genomic biomarkers for drug efficacy grouped by indications

最近從結(jié)直腸癌和肺癌活檢中鑒定出一種新的間變性淋巴瘤受體、酪氨酸激酶轉(zhuǎn)染期間重排 (RET) 基因融合，為評(píng)價(jià)應(yīng)用 RET 靶向酪氨酸激酶抑制劑作為生物標(biāo)志物開(kāi)辟了一條道路（圖4）。現(xiàn)在已經(jīng)觀(guān)察到 RET 原癌基因的不同突變可以預(yù)測(cè)受體激活機(jī)制的不同，與臨床表現(xiàn)、起病年齡及生物學(xué)進(jìn)攻性的差異有關(guān)聯(lián)。目前正在對(duì)這些展開(kāi)臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其治療甲狀腺癌的功效。

盡管癌癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在遺傳和表觀(guān)遺傳生物標(biāo)志物數(shù)量不斷增加，但它們作為替代終點(diǎn)指標(biāo)（如癌癥進(jìn)展和死亡率）的可靠證據(jù)仍未可知。除了與特殊路徑直接相關(guān)的生物標(biāo)志物外，某些領(lǐng)域（如乳腺癌）應(yīng)用經(jīng)典生物標(biāo)志物（如腫瘤大小和其他）和新型生物標(biāo)志物（如循環(huán)腫瘤細(xì)胞）預(yù)測(cè)原發(fā)腫瘤能否擴(kuò)散為轉(zhuǎn)移性疾病。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)預(yù)后及識(shí)別等重要問(wèn)題的研究結(jié)果令人欣喜。

圖4 使用 ALK 酪氨酸激酶受體的腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)Figure2 Oncology clinical trials using ALK tyrosine kinase receptor

1.2 心血管疾病的生物標(biāo)志物

關(guān)于心血管疾病，除了經(jīng)典的生物標(biāo)志物外，我們發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)證明 HDL 膽固醇和非特異性全身炎癥生物標(biāo)志物 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 同心血管風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素一樣有用。現(xiàn)已表明暴露于強(qiáng)烈的急性刺激（如膿毒癥或急性心肌梗死）時(shí) CRP 水平升高。但CRP水平與心血管疾病臨床結(jié)局的關(guān)系及作為此病替代終點(diǎn)的潛在實(shí)用性仍不清楚：在心血管疾病的病理生理中具有因果作用，還是只是這個(gè)過(guò)程的一個(gè)旁觀(guān)者？現(xiàn)已表明 CRP 水平是他汀類(lèi)藥物（如普伐他汀和瑞舒伐他?。┙档托难芗膊★L(fēng)險(xiǎn)的療效預(yù)測(cè)因子。如圖5 所示，大量臨床試驗(yàn)都納入 CRP 評(píng)估作為療效標(biāo)志物，圖6 按所針對(duì)的疾病對(duì)這些試驗(yàn)的分布進(jìn)行了描述。

圖5 使用非特異性全身炎癥生物標(biāo)志物 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 的臨床試驗(yàn)Figure 5 Clinical trials using non-specific systemic inflammatory biomarker reactive protein（CRP）

圖6 使用非特異性全身炎癥生物標(biāo)志物 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 的臨床試驗(yàn)（按適應(yīng)證分組）Figure 6 Clinical trials using the non-specific systemic inflammatory biomarker reactive protein（CRP） grouped by indication

自心肌壞死天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶和肌紅蛋白這些非特異性經(jīng)典生物標(biāo)志物出現(xiàn)以來(lái)，研究已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，特別是后者用于排除急性心肌梗死 (AMI)診斷可能比用于確診更加有用。尤其是具心臟特異性的酶如肌酐激酶 MB 和肌鈣蛋白（TnC、TnI 和 TnT 3種調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)合體）是心肌收縮不可或缺的，它們的引入推動(dòng)了這一領(lǐng)域的重大進(jìn)展。肌鈣蛋白對(duì)診斷急性冠脈綜合征(ACS) 有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)勝過(guò)其他心臟標(biāo)志物，最明顯的優(yōu)點(diǎn)是預(yù)測(cè) ACS 后結(jié)局的敏感性和特異性，它還是診斷 AMI 的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物（見(jiàn)圖7）。

圖7 使用心肌肌鈣蛋白 T 和肌鈣蛋白的心血管疾病臨床試驗(yàn)Figure 7 clinical trials in cardiovacular disease using cardiacmuscle troponin T and troponin 1 proteins

肌鈣蛋白生物標(biāo)志物已被用于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn) ACS患者，預(yù)測(cè)其對(duì)特定抗血栓治療的反應(yīng)，此外還用于 ACS 患者的導(dǎo)管插入和血運(yùn)重建。測(cè)定血液中肌鈣蛋白含量與 ACS后死亡風(fēng)險(xiǎn)之間建立了有用的聯(lián)系。為了應(yīng)對(duì)這些進(jìn)步，新一代的心臟肌鈣蛋白檢測(cè)也在開(kāi)發(fā)之中，以更低的濃度實(shí)現(xiàn)更高的精度。此外，高水平心臟肌鈣蛋白還與其他心臟損傷及非心臟疾?。ㄈ缃K末期腎病、卒中和高劑量化療）有關(guān)，為心臟毒性潛在預(yù)測(cè)因子的評(píng)價(jià)開(kāi)辟了一條新路。由于這一證據(jù)證明肌鈣蛋白水平較高和死亡率風(fēng)險(xiǎn)較高之間存在聯(lián)系，故Ⅰ期臨床研究已將肌鈣蛋白定為檢測(cè)新藥試驗(yàn)潛在安全性問(wèn)題的實(shí)用安全性生物標(biāo)志物。與其相對(duì)的，肌鈣蛋白水平降低與治療干預(yù)導(dǎo)致死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低之間的聯(lián)系仍在分析之中。

盡管有確鑿證據(jù)確定肌鈣蛋白是識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn) ACS 患者的有用標(biāo)志物，但心肌細(xì)胞損傷 2～4 h后才會(huì)釋放肌鈣蛋白，通常最長(zhǎng)持續(xù) 7 d。首次肌鈣蛋白測(cè)定后，用低敏感性肌鈣蛋白來(lái)檢測(cè)血漿心肌肌鈣蛋白水平的確切升高，這一過(guò)程臨床醫(yī)生常需等待 6 h左右。使用現(xiàn)代的高敏感心臟肌鈣蛋白試驗(yàn)，這一關(guān)鍵時(shí)段可大幅縮短到 2～3 h，這樣有助于ACS的確診。

不過(guò)，若亟需診斷 ACS 并給予緊急干預(yù)，則還要檢查新的心臟生物標(biāo)志物，如心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白 (H-FABP)。心肌壞死后，H-FABP 迅速?gòu)男募〖?xì)胞釋放到機(jī)體循環(huán)中，或許可用于 ACS 的極早期診斷。這將比使用肌鈣蛋白作為生物標(biāo)志物更具優(yōu)勢(shì)。H-FABP 亦稱(chēng)為 FABP-3 和乳腺源性生長(zhǎng)抑制劑Ⅰ，是一種 14 kDa 的細(xì)胞溶質(zhì)非酶蛋白質(zhì)，參與脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。除了是急性心肌梗死的特異性敏感生物標(biāo)志物外，H-FABP 還參與神經(jīng)變性疾病（包括唐氏綜合征和阿爾茨海默?。瑢?duì)細(xì)胞增殖也有作用，正作為乳腺癌的腫瘤抑制候選藥進(jìn)行評(píng)價(jià)（見(jiàn)圖8）。

圖8 使用新型生物標(biāo)志物心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白 (H-FABP) 的臨床試驗(yàn)（按適應(yīng)證分組）Figure 8 clinical trials using the emergent biomarker heart-type fatty acid binding protein（H-FABP） grouped by indication

1.3 阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆的生物標(biāo)志物

在阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆中，疾病相關(guān)腦脊液 (CSF)生物標(biāo)志物有新的進(jìn)展，如淀粉樣 β肽 1-42、tau 蛋白和磷?；?tau。在癡呆的早期，這些標(biāo)志物一般伴有淀粉樣結(jié)合正電子發(fā)射體層成像 (PET) 配體，可檢測(cè)腦淀粉樣蛋白沉淀。CSF 生物標(biāo)志物水平與 PET 測(cè)定的腦淀粉樣蛋白水平之間的聯(lián)系，對(duì)尚無(wú)癥狀受試者的癡呆發(fā)展有一定預(yù)測(cè)能力。這一聯(lián)系還能在極早期預(yù)測(cè)隨后疾病的進(jìn)展速度。圖9 分別顯示的是按適應(yīng)證分組，使用新型生物標(biāo)志物淀粉樣 β 肽蛋白 (1-38) 的阿爾茨海默病和癡呆臨床試驗(yàn)，以及所用生物標(biāo)志物不同的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)。

圖9 使用新型生物標(biāo)志物淀粉樣 β 蛋白 (1-38) 的阿爾茨海默病和癡呆臨床試驗(yàn)（按適應(yīng)證分組）Figure 9 Emerging trials in Alzheimer's disease and dementia using the emergent biomarker amyloid β-protein （1-38）

1.4 骨骼疾病的生物標(biāo)志物

在骨關(guān)節(jié)炎病等骨骼疾病領(lǐng)域，正在對(duì)多種生物標(biāo)志物展開(kāi)大量工作，來(lái)識(shí)別疾病的早期變化，幫助藥物開(kāi)發(fā)。除了 MRI 等影像生物標(biāo)志物外，研究者還在調(diào)查生化、遺傳、表觀(guān)遺傳及代謝組學(xué)生物標(biāo)志物在確定骨骼疾病結(jié)構(gòu)變化和總體進(jìn)展的療效。若發(fā)現(xiàn)有效，則這些新的生物標(biāo)志物還能幫助檢測(cè)早期的疾病快速進(jìn)展，此時(shí)的藥物治療可能是有效的。迄今為止，與Ⅱ型膠原代謝有關(guān)的幾種生化生物標(biāo)志物的作用還在評(píng)價(jià)中。這組標(biāo)志物中出類(lèi)拔萃的是Ⅱ 型膠原尿 C 端交聯(lián)端肽 (CTX-Ⅱ)，具有潛在預(yù)后和診斷價(jià)值，并對(duì)測(cè)量干預(yù)療效可能也有用。

CTX-Ⅱ和血清軟骨低聚物基質(zhì)蛋白通常是髖部或膝部骨關(guān)節(jié)炎的疾病負(fù)擔(dān)標(biāo)志物和預(yù)后標(biāo)志物、尿液存在高水平 CTX-Ⅱ伴血清低水平 N-IIA 型前肽膠原（即膠原合成和降解之間存在分離）的一種疾病進(jìn)展標(biāo)志物。通常減緩放射學(xué)關(guān)節(jié)腔變窄伴癥狀或功能改善是疾病調(diào)理類(lèi)骨關(guān)節(jié)炎新藥獲 FDA 批準(zhǔn)所要求的結(jié)構(gòu)性結(jié)局，鑒于此，發(fā)現(xiàn) CTX-Ⅱ水平升高可預(yù)測(cè)髖部骨關(guān)節(jié)炎時(shí)關(guān)節(jié)腔變窄的進(jìn)展，說(shuō)明其作為生物標(biāo)志物具有潛在意義。

遺傳標(biāo)志物中一致性最高的一些候選藥有維生素 D 受體基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β、卷曲相關(guān)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白阿司匹林基因、雌激素受體基因、聚集蛋白聚糖（aggrecan）、糜蛋白酶樣蛋白酶 1、TNF-α和白介素 IL-1 基因簇。

1.5 感染性疾病的生物標(biāo)志物

幾種細(xì)菌性感染疾病的診斷、預(yù)后和治療反應(yīng)中已有一批眾所周知的生物標(biāo)志物。這其中包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸鹽水平、C 反應(yīng)蛋白、白介素 IL-6 和 IL-8 及原降鈣素。但與以前討論疾病的發(fā)現(xiàn)一樣，感染性疾病領(lǐng)域不斷出現(xiàn)新的潛在生物標(biāo)志物。出類(lèi)拔萃的是炎癥的可能標(biāo)志物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。動(dòng)物和人體膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)的多循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞，也顯示出前景。

2 小結(jié) 1

Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)基于遺傳學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、影像技術(shù)或普通物理技術(shù)，為所有臨床學(xué)科的潛在新生物標(biāo)志物提供了數(shù)量可觀(guān)的證據(jù)。但驗(yàn)證其為治療性標(biāo)志物、疾病標(biāo)志物或替代終點(diǎn)仍面臨挑戰(zhàn)。如要驗(yàn)證，它們?cè)诹餍胁W(xué)研究中必須表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，臨床試驗(yàn)必須有明確證據(jù)證明替代生物標(biāo)志物的治療效果與臨床結(jié)局相對(duì)應(yīng)。從大型數(shù)據(jù)集中對(duì)此進(jìn)行鑒定需要復(fù)雜的分析，這是生物標(biāo)志物為何難以驗(yàn)證的主要原因。監(jiān)管部門(mén)通過(guò)臨床結(jié)局很少驗(yàn)證出來(lái)。正在開(kāi)發(fā)的Cortellis臨床試驗(yàn)情報(bào)，通過(guò)將生物標(biāo)志物和患者數(shù)據(jù)段與來(lái)自多個(gè)臨床信息源的試驗(yàn)結(jié)局進(jìn)行整合，加快了新型生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證及使用。

第二部分：依據(jù)會(huì)議繪制臨床情報(bào)

Cortellis 編輯每年出席和報(bào)道 200 多場(chǎng)關(guān)鍵會(huì)議。活動(dòng)結(jié)束后 14～28 d內(nèi)便會(huì)上傳完整報(bào)道。

3 美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)：非霍奇金淋巴瘤的治療

第 54 屆美國(guó)血液病學(xué)會(huì) (ASH)年會(huì)的報(bào)告包括大量圍繞影響血液疾病臨床試驗(yàn)的討論，但涉及最多的是多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)保存了其中408 場(chǎng)報(bào)告。

利妥昔單抗/透明質(zhì)酸酶是由 Roche 公司研制的一種皮下用產(chǎn)品，對(duì)此開(kāi)展的第1項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)就是治療非霍奇金淋巴瘤患者。這項(xiàng)試驗(yàn)是正在進(jìn)行的一項(xiàng)被稱(chēng)為SABRINA 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一部分，SABRINA 試驗(yàn)對(duì)靜脈使用利妥昔單抗和皮下使用利妥昔單抗/透明質(zhì)酸酶聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療后繼續(xù)靜脈用利妥昔單抗或皮下用利妥昔單抗/透明質(zhì)酸酶維持治療進(jìn)行比較。因此，該產(chǎn)品目前還在預(yù)注冊(cè)，SABRINA 是一項(xiàng)未曾治療濾泡淋巴瘤患者的Ⅲ期試驗(yàn)。

該試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者對(duì)治療的耐受性不錯(cuò)，主要是輕到中度用藥相關(guān)反應(yīng)，達(dá)到了其主要目的；皮下用利妥昔單抗/透明質(zhì)酸酶的總緩解率為 90.5%，靜脈用利妥昔單抗為 84.4%，其中各自的完全緩解率分別為 46.0% 和29.7%。會(huì)上報(bào)告數(shù)據(jù)的重點(diǎn)是第1 階段的試驗(yàn)結(jié)果，表明皮下聯(lián)合使用透明質(zhì)酸酶的中位血漿水平高于靜脈內(nèi)注射（Cmin水平分別為 134.6 和 83.1 μg·mL-1，得到的相對(duì)AUC為 1.38）。

在報(bào)道之時(shí)SABRINA納入了 530 例受試者，127例患者有數(shù)據(jù)。為了對(duì)已有的結(jié)果與其他藥物治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤進(jìn)行比較， Cortellis實(shí)施了快速分析。搜索 B細(xì)胞淋巴瘤得到 1 059 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，最常使用的藥物是利妥昔單抗（344 項(xiàng)試驗(yàn)）。僅對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中納入的 113 項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究進(jìn)行分析，利妥昔單抗依舊是使用最頻繁的受試藥物（64 項(xiàng)試驗(yàn)）。多數(shù)試驗(yàn)納入的是未加以選擇的非霍奇金淋巴瘤患者，但 29 項(xiàng)研究限于濾泡中心淋巴瘤受試者人群，26 項(xiàng)限于彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者，18 項(xiàng)限于套細(xì)胞淋巴瘤患者。

通過(guò)限定搜索和只查找濾泡淋巴瘤患者，有 21項(xiàng)研究使用利妥昔單抗維持治療或作為化療方案的一部分，化療方案包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松、苯達(dá)莫司汀、來(lái)那度胺或其他單藥或聯(lián)合治療。但Cortellis 還顯示了一些另類(lèi)療法的研究，特別是奧法木單抗（ofatumumab）、伊莫單抗及其他靶向生物制劑。

6 項(xiàng)活性藥對(duì)照研究中，2 項(xiàng)對(duì)改進(jìn)非霍奇金淋巴瘤的治療顯示出美好前景。第1項(xiàng)為正在進(jìn)行中的研究，將確定利妥昔單抗加用替伊莫單抗（ibritumumab tiuxetan）和利妥昔單抗單用的有效性。第2項(xiàng)是一項(xiàng)關(guān)鍵性研究，迄今已揭示上述藥物聯(lián)合治療的緩解率明顯較高，并將進(jìn)一步闡明利妥昔單抗治療這種非霍奇金淋巴瘤的實(shí)際價(jià)值。迄今為止已有的結(jié)果都表明治療策略的改善靠的還是利妥昔單抗。Cortellis中現(xiàn)有證據(jù)并未提示任何現(xiàn)有或很快將有的藥物對(duì)于治療 B 細(xì)胞淋巴瘤可產(chǎn)生更好的結(jié)果。

對(duì) Cortellis 的深入分析表明，利妥昔單抗用于靜脈注射或透明質(zhì)酸酶易化皮下注射，很有可能仍是非霍奇金淋巴瘤治療的基礎(chǔ)所在。從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，有效治療將包括復(fù)方藥物，它的皮下給藥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，效果類(lèi)似于或甚至優(yōu)于 SABRINA 試驗(yàn)的初始結(jié)果。

此外，在 Cortellis 中直接搜索藥物及相關(guān)臨床試驗(yàn)，按階段排序，檢索到Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床研究中各有 1、7和 8 種藥物專(zhuān)門(mén)用于治療濾泡淋巴瘤。在可以預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，這些可能會(huì)對(duì)當(dāng)前治療構(gòu)成挑戰(zhàn)，因?yàn)槠渲幸恍┗衔锏呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)喜人，已經(jīng)提示具有治療活性，并且安全性和耐受性也不錯(cuò)或至少可以接受。

非霍奇金淋巴瘤的“Cortellis 疾病簡(jiǎn)括（Cortellis Disease Briefing）”中信息更多，用其追蹤公司研發(fā)進(jìn)展，這些信息將最終挑戰(zhàn)利妥昔單抗當(dāng)前作為基礎(chǔ)治療的地位。

4 逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議：HIV 母嬰傳播的預(yù)防治療

在最近舉辦的“逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議 (CROI)”上，感染嬰兒給予極早抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療達(dá)到功能性治愈的新聞傳遍全球。這是首次詳實(shí)記載分娩期間母親感染新生兒后 HIV 感染治愈的病例。

因?yàn)檎心紗?wèn)題及安全性和耐受性顧慮， HIV 感染的臨床試驗(yàn)難以開(kāi)展。除此之外，還研究了預(yù)防 HIV 母嬰傳播的幾條策略。奈韋拉平和齊多夫定治療防御母嬰傳播是迄今為止最好的，但如今追加藥物的一系列方案對(duì)其發(fā)起了挑戰(zhàn)。

Cortellis 當(dāng)前包括 166 項(xiàng)預(yù)防治療新生兒 HIV 感染的臨床試驗(yàn)。其中多項(xiàng)試驗(yàn)涉及齊多夫定和奈韋拉平，正在研究向當(dāng)前治療中加入更多的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

將分析限定于活性藥對(duì)照試驗(yàn)，特別是齊多夫定和（或）奈韋拉平對(duì)照試驗(yàn)，有 9 項(xiàng)試驗(yàn)研究洛匹那韋/利托那韋、司他夫定和其他幾種藥物聯(lián)用。

CROI 上介紹的病例是在 35 周孕齡出生的一例嬰兒，因急產(chǎn)而未在分娩過(guò)程中接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。從宮縮發(fā)動(dòng)到嬰兒出生沒(méi)有足夠時(shí)間給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。出生后 31 h到生后頭 7 d，給嬰兒預(yù)防性使用齊多夫定、拉米夫定和奈韋拉平。隨后給予齊多夫定、拉米夫定和洛匹那韋/利托那韋最長(zhǎng)到 18月齡。5 個(gè)月時(shí)，超靈敏病毒學(xué)和免疫學(xué)測(cè)定證明病毒活性完全消失，而母親在此時(shí)之后繼續(xù)表現(xiàn)出持續(xù)感染。結(jié)果表明嬰兒極早給予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可防止建立病毒貯主，從而實(shí)現(xiàn) HIV 感染徹底的功能性治愈。該嬰兒出生到生后頭 7 d所用的方案，正是Cortellis 內(nèi)臨床試驗(yàn)所用方案的一種。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在對(duì)這一復(fù)方藥與齊多夫定、拉米夫定和洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行比較，估計(jì)將于 2016年4月完成。如 Cortellis所述，這項(xiàng)試驗(yàn)將對(duì)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑方案加用奈韋拉平和蛋白酶抑制劑方案與加用洛匹那韋/利托那韋（2種方案均在齊多夫定和拉米夫定基礎(chǔ)上）治療 48 周進(jìn)行比較。CROI 上報(bào)道的病例提示這2種方案都有效，但一份病例報(bào)道并不是治療干預(yù)的可靠證據(jù)，而是依賴(lài)于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。但病例報(bào)道是假設(shè)的源泉，這項(xiàng)正在進(jìn)行之中的臨床試驗(yàn)，似乎具有理論基礎(chǔ)，其旨在比較成功用于治愈分娩期間 HIV 感染嬰兒所用的2種方案，但未排除供選方案的療效。如 Cortellis 所示，供選方案控制和治愈新生兒 HIV 感染的調(diào)查正在進(jìn)行或者已經(jīng)完成。HIV 陽(yáng)性母親所產(chǎn)嬰兒，90% 生活在沒(méi)有預(yù)防治療條件、資源匱乏的國(guó)家，正是在這樣環(huán)境里的新生兒需要有效的治療，如使用Ⅰ期臨床試驗(yàn)中正在研究的低費(fèi)用治療方案，尤為可行。

5 小結(jié) 2

多數(shù)臨床試驗(yàn)信息最先是在國(guó)際性會(huì)議上報(bào)告的，這即使不比在科學(xué)期刊上發(fā)表早幾年，通常也要早幾個(gè)月。會(huì)議（特別是主題性醫(yī)學(xué)會(huì)議）上對(duì)試驗(yàn)信息的分析，會(huì)讓人對(duì)研究方向、疾病狀況及更廣泛研究的治療方式迅速有深入了解。將這一信息與當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)和已證明的治療活性結(jié)合起來(lái)（或者缺乏后兩者），Cortellis 為用戶(hù)提供了解當(dāng)前需求、了解現(xiàn)有及在研藥物特有作用和缺點(diǎn)的獨(dú)特機(jī)遇。Cortellis 為了解臨床試驗(yàn)信息提供了競(jìng)爭(zhēng)性角度。此外，如本報(bào)告中納入的小結(jié)所示，特殊臨床案例得出的深刻認(rèn)識(shí)，與臨床試驗(yàn)和Cortellis 索引的患者系列得到的信息相反，擴(kuò)展了用戶(hù)可從Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)得到的競(jìng)爭(zhēng)洞察力。開(kāi)展臨床試驗(yàn)可能不符合倫理或至少不能被研究者和患者輕易接受時(shí)，這一點(diǎn)就特別明顯。