用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑

薛鋒，劉飛，吳剛，尤啟冬*

（1.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009；2.南京信諾泰醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210042）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種臨床常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬、畸形和功能嚴(yán)重受損等，人群發(fā)病率為0.5%～1.0%[1]。由于RA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，因此其病理過程難以控制，致殘率高，嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康，降低患者生存質(zhì)量。目前用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥（NSAID）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）和糖皮質(zhì)激素，其中傳統(tǒng)DMARD的代表甲氨蝶呤（MTX）和以腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑依那西普（etanercept，Enbrel）為代表的生物DMARD以及二者的聯(lián)用是目前臨床一、二線用藥的主導(dǎo)[2]。

研究表明，在RA中起核心致病作用的是RA滑膜組織及細(xì)胞中浸潤的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等通過自分泌或旁分泌的方式產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子[3]，這些細(xì)胞因子相互作用，通過不同途徑激活JAK/STAT信號通路（Janus kinase/ Signal transducers and activators of transcription signaling pathway）。因此，JAK/STAT信號通路成為治療RA的潛在靶點，通過特異性抑制JAK/STAT信號通路，可阻斷上述細(xì)胞因子的級聯(lián)放大作用，從而改善RA患者受損關(guān)節(jié)癥狀。

1 JAK/STAT信號通路

1.1 組成與結(jié)構(gòu)

JAK家族有4個成員：Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2，相對分子質(zhì)量為1.2×105～1.4×105，同源性達(dá)40%～70%，其中，Jak1、Jak2和Tyk2 廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中,而Jak3僅見于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。這些JAK家族成員從C末端到N端依次都擁有7個同源結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain，JH) （見圖1a）：JH1為激酶區(qū)，功能是編碼激酶蛋白；JH2為激酶樣區(qū)或“假”激酶區(qū)，對JH1的活性起調(diào)節(jié)作用；JH3～JH7組成一個四合一結(jié)構(gòu)域，調(diào)節(jié)JAK與受體的結(jié)合[4]。

STAT家族有7個成員：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b和Stat6，相對分子質(zhì)量為8.6×104～1.15×105，從N端到C端共有6個區(qū)域（見圖1b），其中，N-末端區(qū)為STAT形成二聚物的部位，可與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；DNA結(jié)合區(qū)可決定STAT與靶基因調(diào)控區(qū)DNA的結(jié)合；SH2區(qū)的功能是識別特異性的受體酪氨酸激酶區(qū)域，與活性JAK協(xié)同促進(jìn)STAT二聚體形成；轉(zhuǎn)錄活性區(qū)位于C端，其中的磷酸絲氨酸決定STAT的核轉(zhuǎn)位，調(diào)控轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[5]。

1.2 功能與機(jī)制

JAK/ STAT信號通路是多種細(xì)胞生長、活化、分化、凋亡及其功能發(fā)揮過程中重要的一條細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，許多細(xì)胞因子如干擾素(IFN)家族、糖蛋白130（gp130）家族、γ- C 家族及單鏈家族均能激活該信號通路。細(xì)胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈帶有JAK酪氨酸蛋白激酶，當(dāng)這些細(xì)胞因子與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合后，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈上的JAK分子發(fā)生聚合且相互磷酸化而激活，并通過釋放磷酸根（P）使另一條受體鏈胞內(nèi)段上的酪氨酸殘基(Y)發(fā)生磷酸化成為PY，這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點”(docking site)，從而招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子STAT，此時STAT中的酪氨酸也從活化的JAK獲得磷酸根而激活，并形成同源二聚體，與受體分離后，其核定位信號暴露而進(jìn)入核內(nèi)，與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄（見圖1c）[6]。

圖1 JAK/STAT信號通路的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制Figure 1 Structure and function mechanism of JAK/STAT signaling pathway

2 JAK/STAT信號通路與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA發(fā)病過程中，JAK/STAT處于激活狀態(tài)，且Stat1和Stat3發(fā)揮主要作用。

Stat1由IFN-γ、白介素-6（IL-6）、IL-10等細(xì)胞因子激活。Kasperkovitz等[7]和Van der Pouw Kraan等[8]的研究表明，炎癥反應(yīng)明顯的RA患者體內(nèi)Stat1表達(dá)增多，其通過激活炎癥相關(guān)基因的表達(dá)在促進(jìn)滑膜炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。然而，Krause 等[9]和De Hooge等[10]的研究卻證實，Stat1還可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號抑制物1(suppressor of cytokine signaling, SOCS1) 表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。由此推斷， Stat1可能在RA發(fā)病過程中發(fā)揮促進(jìn)和抑制的雙重作用，而其所起作用與疾病發(fā)展的不同階段及炎癥的微環(huán)境等因素有關(guān)。

Stat3主要由IL-6、IL-10和IFNα/β 激活。Krause 等[9]和De Hooge等[10]的研究表明，Stat3在動物關(guān)節(jié)炎模型中處于持續(xù)激活狀態(tài)，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎慢性炎癥反應(yīng)，而抑制Stat3功能，則能使表皮生長因子(EGF)由促滑膜細(xì)胞生長存活的因子轉(zhuǎn)變?yōu)橹缕渌劳鲆种频囊蜃?。由此可見，Stat3是RA發(fā)病過程中一個關(guān)鍵性致病因子，其通過抑制成纖維細(xì)胞凋亡、促進(jìn)T細(xì)胞存活及抗體產(chǎn)生而調(diào)控RA發(fā)病過程中滑膜細(xì)胞的異常生長和存活。

細(xì)胞凋亡不足及增生過度被認(rèn)為是RA發(fā)病的主要機(jī)制之一，因此Stat1和Stat3的平衡對發(fā)病過程有重要調(diào)控作用。RA發(fā)病過程中，多種致病性細(xì)胞因子率先激活具有抗凋亡作用的Stat3分子，破壞滑膜細(xì)胞凋亡與增殖之間的平衡，而具有促凋亡作用的Stat1激活于RA中晚期，明顯滯后于Stat3的激活，應(yīng)有助于減輕滑膜組織過度增生，改善病情，但由于其雙重作用，在實際發(fā)病過程中其并未呈現(xiàn)改善病情的作用[11]。

3 JAK抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用研究

鑒于在RA發(fā)病過程中，激活的JAK/STAT直接參與調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞的凋亡與增殖，是主要的致病機(jī)制，因此，選擇JAK抑制劑針對性地阻斷JAK/STAT信號通路，應(yīng)能達(dá)到調(diào)節(jié)RA相關(guān)細(xì)胞活性、改善RA病理過程的目的。

3.1 已上市和尚處臨床研究階段的JAK抑制劑

目前，已上市和尚處臨床研究階段用于治療RA的JAK 抑制劑主 要有 tofacitinib、baricitinib、GLPG0634、VX-509、SB1578、INCB039110、AC430和R348（見表1）。

表1 已上市和尚處臨床研究階段用于治療RA的主要JAK抑制劑Table 1 Main JAK inhibitors on the market and currently under clinical trials for the treatment of RA

3.1.1 Tofacitinib Tofacitinib(CP690550，商品名為Xeljanz，1)是由輝瑞制藥公司研發(fā)、于2012年11月6日獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療RA的新型口服藥物，為成人中度至重度活動性RA患者在使用MTX標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受時提供了一種新的治療選擇。

Tofacitinib是選擇性Jak3抑制劑，對Jak3的抑制活性（IC50=1 nmol·L-1）是 Jak2（IC50=20 nmol·L-1）的 20 倍及 Jak1（IC50=112 nmol·L-1）的 100倍[12]，而對 Tyk2 幾乎無活性。由于Jak2 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要多種紅細(xì)胞生成因子( 如紅細(xì)胞生成素、血小板生成素和集落刺激因子受體等)參與，故對Jak2的抑制作用可在體內(nèi)引起貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少等癥狀。本品主要通過阻斷IFN-γ和IL-6的活性及較小程度地阻斷IL-12和IL-23的活性而抑制致病Th17、Th1和Th2細(xì)胞的變異，從而對先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響[13]。

在之前進(jìn)行的臨床研究中，tofacitinib表現(xiàn)出良好的臨床療效，與阿達(dá)木單抗(adalimumab, Humira)相當(dāng)。在為期12個月的Ⅲ期臨床試驗中，717名中度至重度RA患者在使用MTX的同時隨機(jī)分別加用tofacitinib(5和10 mg，bid，po)、阿達(dá)木單抗(40 mg，隔周1次，sc)或安慰劑。結(jié)果顯示，治療3個月后，tofacitinib各劑量組受試者的身體功能得到明顯改善[以健康調(diào)查表疾病指數(shù)（HAQDI）為評價指標(biāo)]；6個月后，tofacitinib 各劑量組與阿達(dá)木單抗組中達(dá)到ACR20（常用療效指標(biāo)）的受試者比例相比于安慰劑組均有顯著提升，分別為51.5%、52.6%、47.2%及28.3%；此外，tofacitinib組受試者的RA活動度評分DAS28(即28個關(guān)節(jié)的觸痛和腫脹等各項RA指標(biāo))也顯著改善[14-15]。最新臨床研究結(jié)果顯示，tofacitinib用于生物制劑治療無效的RA患者，仍然能產(chǎn)生滿意的臨床效果[16]。

Tofacitinib的主要副作用有嚴(yán)重感染率和低密度脂蛋白水平提高[17]，最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。除肝脂肪變性、周圍水腫外，本品的其他大部分不良反應(yīng)，單抗類藥物也都存在（見表2）。本品作為免疫抑制劑，批準(zhǔn)說明書中的警告和注意事項與抗TNF 單抗藥物基本相同。由于部分抑制了Jak2活性并干擾紅細(xì)胞生成素和集落刺激因子等細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)，因而也有臨床研究報道，本品可引起貧血和中性粒細(xì)胞減少癥等副作用[18]。此外，臨床試驗顯示，本品并不會致使T淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，但會導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞減少及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）輕微減少，因此服用本品時還存在某些不確定的風(fēng)險[19]。

表2 Tofacitinib與抗TNF單抗藥物不良反應(yīng)比較Table 2 Comparison of adverse reactions between tofacitinib and Anti-TNF monoclonal antibody drugs

續(xù)表2

Tofacitinib作為美國FDA 10年來首次批準(zhǔn)的新一類DMARD藥物，其最大優(yōu)點就是具有新的作用機(jī)制且為口服制劑，與其他傳統(tǒng)DMARD藥物相比，它不僅可緩解癥狀，而且還能減緩或阻止疾病的損害進(jìn)展。但是，JAK/STAT信號通路是一個基礎(chǔ)的酪氨酸激酶傳導(dǎo)系統(tǒng)，可介導(dǎo)60多種細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，所以很多專家擔(dān)憂以JAK/STAT信號通路為靶標(biāo)的tofacitinib可能存在長期用藥的安全性問題，而且其嚴(yán)重不良反應(yīng)也讓醫(yī)生們感到困擾。

3.1.2 Baricitinib Baricitinib(INCB028050，LY3009104，2)由禮來公司與Incyte 公司聯(lián)合開發(fā)，為可口服的小分子JAK抑制劑，主要用于治療RA、銀屑病和糖尿病性腎病，同時也有治療癌癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)固定性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（萊特爾綜合征）等疾病的潛在功效。

Baricitinib能優(yōu)先抑制Jak1 (IC50=5.9 nmol·L-1)和Jak2 (IC50=5.7 nmol·L-1)，對Jak1和Jak2的選擇性較對Tyk2高10倍及對Jak3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化（IC50=128 nmol·L-1）。臨床前研究顯示，在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型(AIA)中，baricitinib(10 mg·kg-1，po)能抑制Jak1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(抑制率不低于50%)長達(dá)8 h，且可劑量依賴地降低模型大鼠的疾病癥狀評分：與對照組相比，本品1 mg·kg-1劑量組大鼠免疫浸潤、關(guān)節(jié)水腫及周圍組織外觀的綜合評分降低27%，3和10 mg·kg-1劑量組大鼠的此綜合評分則分別降低64%和82%；此外，本品(10 mg·kg-1，po)可使膠原蛋白誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型(CIA)的關(guān)節(jié)損傷綜合評分降低47%，還可使膠原抗體誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型 (CAIA)的血管翳、骨損傷、軟骨損傷和炎癥信號分別減少74%、78%、43%和33%，疾病綜合評分降低53%，并對這2個關(guān)節(jié)炎模型遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制率達(dá)48%[20]。

在2012年6月進(jìn)行的一項Ⅱb期臨床研究中，301名使用MTX的RA患者同時隨機(jī)接受安慰劑或4個劑量（1、2、4、8 mg，qd）baricitinib的治療。結(jié)果，治療3個月后，除了2 mg劑量組外，本品其他劑量組中達(dá)到ACR20的受試者比例（1 mg組為57%，4 mg組為75%，8 mg組為78%）均較安慰劑組（41%）有統(tǒng)計學(xué)差異[21]。在隨后進(jìn)行的旨在評估本品長期安全性和有效性的Ⅱb期臨床擴(kuò)展研究中，201名患者接受長達(dá)1年、平均劑量為4 mg·d-1的本品治療。結(jié)果，治療半年后，分別有74%、41%和21%的受試者達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70，而1年后，此療效率分別為71%、49%和27%[22]。雖然在Ⅱ期臨床試驗中，baricitinib的ACR20療效率不如tofacitinib，且其還具有劑量限制性副作用，并會誘發(fā)貧血（對Jak2的抑制作用所致），但其藥效非常明確[23-24]。

2012年6月開展的一項為期52周的初始Ⅲ期臨床研究涉及全球多個國家的1 280名中至重癥RA患者，考察了baricitinib（4 mg，qd）與阿達(dá)木單抗和MTX聯(lián)用的安全性和有效性。隨后，截至2013年8月，在全球范圍內(nèi)又相繼開展了4項針對用DMARD和TNF阻滯劑治療無效或不耐受的中至重癥RA患者的本品Ⅲ期擴(kuò)展臨床研究，有近4 000名受試者接受本品（2～4 mg，qd）治療，并均達(dá)半年以上，以評價本品長期安全性[25]。但至今以上各項Ⅲ期臨床研究結(jié)果尚未見報道。

3.1.3 GLPG0634 GLPG0634(3) 由Galapagos 公司研發(fā)，是第1個用于口服治療RA的選擇性Jak1抑制劑。本品最初由Galapagos 公司和葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)，后來Galapagos公司又重新獲得其全部開發(fā)權(quán)，2012年2月29日雅培公司以13.5億美元獲得本品的全球開發(fā)許可。

GLPG0634對Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2的IC50分別為10、28、810和 116 nmol·L-1，其對 Jak1的選擇性至少較對其他175種人類蛋白激酶組中激酶高50倍，而較對FLT3、FLT4和CSF1R等激酶高25倍。在動物CIA模型實驗中，10 mg·kg-1·d-1的本品顯示出較高活性，藥動學(xué)數(shù)據(jù)表明其半衰期為6 h[26]。

在一項Ⅰ期臨床研究中，48個健康受試者被分為8組，其中2組受試者口服單劑量GLPG0634膠囊（10～200 mg），并設(shè)一安慰劑對照組；另4組受試者口服多劑量GLPG0634膠囊（50～200 mg·d-1），即分別為25 mg（bid）組、50 mg（bid）組、100 mg（bid）組和200 mg（qd）組，再設(shè)一安慰劑對照組。結(jié)果，治療10 d后，本品各組受試者僅有頭痛和腹部不適等輕微不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)其他安全性問題，且藥效/藥動學(xué)（PD/PK）數(shù)據(jù)顯示其半衰期為5～8 h，支持本品每日口服1次[27]。

在2011年11月報道的Ⅱa期臨床研究中，36名RA患者分為3組：GLPG0634 200 mg（qd）和100 mg（bid）劑量組以及安慰劑組。結(jié)果，治療4周后，本品各組均達(dá)到主要臨床終點指標(biāo)預(yù)期，200 mg（qd）和100 mg（bid）劑量組的ACR20應(yīng)答率分別為75.0%和91.7%，較安慰劑組（33.3%）顯著提高50%；且本品各組也達(dá)到了次級考察指標(biāo)的預(yù)期，即ACR50 和ACR70 的療效率以及DAS28與C-反應(yīng)蛋白( CRP) 水平均有顯著改善。在隨后進(jìn)行的擴(kuò)大劑量范圍的臨床研究中，91名RA患者分為本品30、75、150、300 mg劑量組和安慰劑組接受治療(qd)，結(jié)果，治療4周后，本品75、150和300 mg劑量組的療效較安慰劑組顯著提高，并具有統(tǒng)計學(xué)意義[28]。

值得一提的是，在兩項Ⅱa期臨床研究中，GLPG0634均表現(xiàn)出良好的劑量耐受性和安全性，未見受試患者因安全性問題而終止治療，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報道；此外，本品治療組也未出現(xiàn)其他JAK抑制劑比較典型的副作用，例如貧血、低密度脂蛋白水平上升和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高等，本品受試者的血紅蛋白也鮮有減少[29]。若本品在今后的長期臨床研究中也能維持較高的有效率和較好的安全性，它將有可能成為RA 及其他炎癥疾病的“重磅級”治療藥。

2013年6月，為期6個月、涉及875名MTX標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受的中至重度RA患者的GLPG0634Ⅱb期臨床研究在全球范圍內(nèi)展開，其中595名患者接受本品+MTX聯(lián)用治療，而另280名患者單用本品治療，以考察本品治療劑量范圍、安全性和有效性，預(yù)計2014年年中會有其研究結(jié)果披露。

3.1.4 VX-509 VX-509 由Vertex公司研發(fā)，與tofacitinib一樣，是一種選擇性Jak3抑制劑，用于自身免疫系統(tǒng)疾病的治療，至今Vertex公司未公布其結(jié)構(gòu)式。

VX-509潛在的作用機(jī)制很可能會為包括RA在內(nèi)的一系列致殘性免疫疾病帶來新的治療方略。體外活性測試顯示，本品對Jak3抑制的選擇性相較于對Jak1和Jak2高出25～150倍。且在隨后進(jìn)行的臨床試驗中，通過考察本品對Jak3生物標(biāo)記物的劑量依賴性抑制活性，進(jìn)一步驗證了本品對Jak3的高選擇性[30]。

在2011年9月完成的Ⅱa 期臨床研究中，204名中至重度RA患者分組接受25、50、100和150 mg VX-509或安慰劑治療（bid）。結(jié)果，治療3個月后，本品由低到高各劑量組和安慰劑組達(dá)到ACR20的受試者比例分別為39%、61%、65%、66%和29%，其中本品50、100和150 mg劑量組受試者的DAS28較治療前有顯著改善，表明本品能有效用于治療中至重度RA患者；本品常見副作用為感染，偶見不良反應(yīng)為惡心、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高和頭痛，且本品還會劑量依賴性地導(dǎo)致高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和膽固醇水平小幅上升[30]。

2013年10月，Vertex公司公布了VX-509的大劑量Ⅱb期臨床研究結(jié)果。在這項研究中，358名經(jīng)MTX治療無效的RA患者隨機(jī)被分為本品100 mg(qd)、150 mg(qd)、200 mg(qd)和100 mg(bid)4個劑量組及安慰劑組，接受為期24周的治療，期間患者繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量的MTX。結(jié)果顯示，治療12周之后，相對于安慰劑組，本品所有劑量組受試者的ACR20和ACR50應(yīng)答率顯著提高，DAS28較治療前有顯著改善，并均具有統(tǒng)計學(xué)差異，其中本品150 mg(qd)、200 mg(qd)和100 mg(bid)3個高劑量組受試者的ACR20應(yīng)答率更是高達(dá)58%～68%，而安慰劑組僅為18%，且高劑量組受試者的ACR70應(yīng)答率也均有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著提高；此外，本品具有良好的劑量耐受性[31]。

2013年4月，VX-509率先在美國和愛沙尼亞進(jìn)入了評估其長期安全性、有效性和耐受性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

3.1.5 SB1578 SB1578(CT1578，4)是新加坡S*BIO Pte Ltd.公司開發(fā)的新型口服Jak2小分子抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床研究階段，適應(yīng)證為RA。

SB1578可選擇性抑制Jak2(IC50=46 nmol·L-1)，其對Jak2的抑制活性較對Tyk2(IC50=230 nmol·L-1)高5倍，較對Jak1和Jak3高60倍，且其對FLT3和c-Fms激酶也有較強(qiáng)抑制活性（IC50分別為62和69 nmol·L-1)。而FLT3、c-Fms和Jak2這3種酪氨酸激酶都在激活RA發(fā)病途徑中扮演著至關(guān)重要的角色，本品則通過阻斷這3種激酶在相關(guān)細(xì)胞中的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻止細(xì)胞病變，在目前眾多JAK抑制劑中具有獨特優(yōu)勢[32]。

Babita等[33]利用AIA模型大鼠和CIA模型小鼠實驗證明了SB1578的生物活性。實驗中，本品通過阻止促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及炎癥細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）相關(guān)分泌物對受損關(guān)節(jié)的浸潤，不但能阻止關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，而且可改善骨侵蝕和軟骨破壞的組織病理學(xué)評分，從而有效控制疾病過程，為炎癥性自身免疫性疾?。ò≧A、炎癥性腸病和牛皮癬等）的臨床有效治療帶來了新的希望。

在2011年完成的臨床Ⅰ期研究中，對健康志愿者使用10～50 mg·kg-1SB1578的安全性和藥動學(xué)進(jìn)行了評估，未見嚴(yán)重的血液學(xué)毒性反應(yīng)報告，此研究的具體結(jié)果尚未公布。下階段臨床研究將考察本品在該劑量下的藥效學(xué)應(yīng)答。

3.1.6 INCB039110 INCB039110是Incyte 公司開發(fā)的Jak1抑制劑，用于治療RA、骨髓纖維化、牛皮癬和實體瘤，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。本品為baricitinib類似物，但其結(jié)構(gòu)式尚未公布。

INCB039110對Jak1的選擇性是對Jak2的20倍及對Jak3的200倍。CIA模型實驗證明，本品能有效控制關(guān)節(jié)炎，且不會影響網(wǎng)織紅細(xì)胞中促紅細(xì)胞生成素(EPO)的誘導(dǎo)性刺激。在2012年進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中，61名RA患者被隨機(jī)分為5組分別接受安慰劑以及100 mg （bid）、200 mg（bid）、300 mg（qd）和 600 mg（qd）本品的治療，其間各組受試者均繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量的MTX或生物DMARD。結(jié)果，治療12周后，安慰劑組以及本品100 mg（bid）、200 mg（bid）、300 mg（qd） 和 600 mg（qd）劑量組中達(dá)到ACR20的受試者比例分別為33%、54%、50%、46%和91%，且與安慰劑組相比，本品各劑量組受試者的DAS28較治療前均有顯著改善，ACR50和ACR70的療效率也均顯著提高，并具有統(tǒng)計學(xué)差異，其中600 mg（qd）劑量組ACR50和ACR70的療效率分別為64%和55%；本品各劑量組所有副作用都為中輕度，未見嚴(yán)重感染、骨髓抑制和免疫抑制[34]?？梢?， 100～600 mg劑量的INCB039110均能有效治療RA，而其600 mg（qd）的療效最為明顯。

目前還在進(jìn)行INCB039110用于骨髓纖維化、牛皮癬和實體瘤等適應(yīng)證的Ⅱ期臨床研究。

3.1.7 AC430 AC430是Abmit公司開發(fā)的Jak2小分子抑制劑，用于治療以RA為主的多發(fā)性炎癥和自身免疫性疾病，目前處于Ⅰ期臨床研究階段，其結(jié)構(gòu)式未公布。

在體外研究中，AC430表現(xiàn)出等同于甚至高于目前處于臨床研究階段的JAK抑制劑TG348、Rac-CP550和INCB018424的活性，且其對Jak2 (IC50=68 nmol·L-1)的選擇性遠(yuǎn)高于對Jak1 (IC50=5 500 nmol·L-1)、Jak3 (IC50=8 200 nmol·L-1)和 Tyk2 (IC50=1 300 nmol·L-1)。臨床前研究顯示，本品對Jak2的抑制作用表現(xiàn)在干擾血小板生成素(TPO)刺激Jak2-pStat5信號通路，調(diào)停Stat5的磷酸化，從而產(chǎn)生抗炎作用；本品具有卓越的口服藥動學(xué)特性[35]。

在兩組小鼠CIA模型實驗中，相比于地塞米松治療組，模型小鼠不論從第1 d還是第3 d開始接受AC430（60 mg·kg-1，bid）的治療，均能明顯改善小鼠的炎癥反應(yīng)、軟骨損害和血管翳形成，且無嚴(yán)重的副作用和毒性反應(yīng)。同樣，在實驗型自身免疫性腦炎小鼠模型中進(jìn)行的本品預(yù)防性給藥試驗顯示，大于5 mg·kg-1（bid）劑量的本品均可完全阻止模型小鼠疾病的發(fā)生[35]。

2011年1月，AC430進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，其間健康受試者分別口服單劑量或多劑量（劑量遞增至最大耐受劑量）本品，以評估其安全性、耐受性、藥動學(xué)特性及對細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響。該研究已于2013年初完成，但結(jié)果尚未公布。

3.1.8 R348 R348是Rigel Pharmaceuticals公司開發(fā)的口服Jak3小分子抑制劑，結(jié)構(gòu)也未見公布，CAS注冊號為1092707-60-2，目前處于臨床Ⅰ期研究階段，適應(yīng)證為RA、牛皮癬等自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)。其相關(guān)作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)尚未見報道。

3.2 處于臨床前研究階段的JAK抑制劑

目前，在臨床前研究中還發(fā)現(xiàn)一些具有抗RA活性的JAK抑制劑（見表3）。

表3 處于臨床前研究階段用于治療RA的主要JAK抑制劑Table 3 Main JAK inhibitors currently under pre-clinical trials for the treatment of RA

UR67767是Palau Phama公司開發(fā)的平衡型JAK選擇性抑制劑（balanced JAK selective inhibitor），可同時抑制Jak1/2/3和Tyk2，對RA、多發(fā)性硬化癥和牛皮癬等自身免疫性疾病具有潛在卓越療效。動物CIA和AIA模型實驗顯示，本品可有效改善炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕，且與生物治療等效。故本品被譽(yù)為下一代小分子JAK抑制劑。

SD900是Auspex Phama公司開發(fā)的重氫取代型tofacitinib類似物，即將tofacitinib結(jié)構(gòu)中N—CH3替換為N—CD3而獲得。由于重氫的替換安全無輻射又未改變tofacitinib分子的形狀和電子結(jié)構(gòu)，使得SD900在保留了tofacitinib活性的同時還具有更長的半衰期，改善了藥動學(xué)特性，為JAK抑制劑的開發(fā)提供了更廣闊的空間。

4 結(jié)語

目前，國內(nèi)外用于治療RA的藥物仍然是以DMARD為主，NSAID和糖皮質(zhì)激素則用于輔助治療，而傳統(tǒng)DMARD的代表MTX與以TNF阻滯劑依那西普和阿達(dá)木單抗為代表的生物DMARD單用或聯(lián)用占一、二線臨床RA用藥的70%～80%。但尚無證據(jù)表明這些藥物的治療能中止RA中軟骨、骨及軟組織的破壞進(jìn)程，且這些藥物需長期服用，導(dǎo)致產(chǎn)生各類重大的毒副作用，如嚴(yán)重感染、肥胖、高血壓、心臟病、性腺抑制等，且病人依從性差。此外，對于國內(nèi)制藥行業(yè)和患者而言，生物制品的生產(chǎn)成本和治療費用是公認(rèn)的不可承受之重。

越來越多的研究表明，選擇特異性阻斷JAK/STAT信號通路是一個切實有效的RA治療途徑。而深入研究JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在RA所致滑膜細(xì)胞增殖、炎性介質(zhì)分泌及關(guān)節(jié)破壞中的作用, 有助于深入了解RA的發(fā)病機(jī)制，并為研制出更高效、安全、經(jīng)濟(jì)的RA治療新藥提供理論依據(jù)。

隨著以tofacitinib為代表的JAK抑制劑的上市和臨床應(yīng)用，給RA的治療提供了新的選擇，尤其為傳統(tǒng)DMARD和生物DMARD治療無效或不能耐受的中至重度RA患者的治療，無疑帶來了革命性的改進(jìn)?；ㄆ旒瘓F(tuán)預(yù)測tofacitinib的市值在2015年可能達(dá)8億美元，且依據(jù)ElvatePharm公司的分析師預(yù)期，到2017年其市場銷售額將達(dá)到17億美元，并進(jìn)入“重磅”藥品之列。

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