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    利奈唑胺C環(huán)結構改造研究進展

    2014-12-05 10:06:18楊月畢小玲
    藥學進展 2014年4期
    關鍵詞:耐藥

    楊月,畢小玲

    (中國藥科大學藥物化學教研室,江蘇 南京 210009)

    自青霉素誕生以來,抗菌藥物的研發(fā)不斷發(fā)展,為人類的健康做出了巨大貢獻。然而,隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應用,細菌的耐藥性問題也日趨嚴重,成為當前威脅人類健康的重要因素之一[1]。因此,亟需開發(fā)出結構和作用機制新穎的抗菌藥物,以滿足臨床上的需要。烷酮類抗菌藥物是一類新型合成抗菌藥,具有較好的抗革蘭陽性菌活性,對一些耐藥菌,如耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)和耐萬古霉素的腸球菌(VRE)等亦有顯著活性。利奈唑胺(linezolid,1)[2]是首個用于臨床的 唑烷酮類抗菌藥,于2000年獲FDA批準上市。該藥對甲氧西林敏感或耐藥的金葡菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬細菌的最小抑菌濃度(MIC)為 0.5~4 mg·L-1。

    利奈唑胺是細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,與其他抗生素不同的是,利奈唑胺不影響肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性,而是選擇性地結合50S亞基上核糖體RNA的23B位點,干擾由mRNA、30S核糖體、起始因子和fMet-RNA等構成的70S起始復合物的形成。如果70S復合物已形成,利奈唑胺與其結合,抑制肽鏈由A位點向P位點移位,從而干擾蛋白質(zhì)合成的起始階段。目前該藥主要用于治療耐萬古霉素的屎腸球菌(VRE)感染、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和社區(qū)獲得性肺炎(CAP)等。然而,在利奈唑胺用于臨床后不久,就出現(xiàn)了對其耐藥的菌株[3],因此人們對其進行了大量的結構改造,希望獲得對耐藥菌有效的衍生物。

    研究人員對利奈唑胺展開了構效關系研究,將其結構分為A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)3部分[4]。其中,A環(huán)的唑烷酮以及C5位S構象為活性所必需,在C5位引入酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲,通常可提高體外抗菌活性;B環(huán)大多為苯環(huán),也可替換成吡啶環(huán)和吡咯環(huán),但替換后的衍生物僅對分枝桿菌有明顯抑制作用,若換為其他雜環(huán),對于常見的革蘭陽性菌活性均大大降低,苯環(huán)上的F原子取代能增加化合物的抗菌活性;C環(huán)為嗎啉環(huán),其并非是對細菌核糖體起作用的必需基團,提示C環(huán)改造空間較大,用不同的官能團替代而不會大幅度降低化合物的抗菌活性,是結構優(yōu)化的一個重要位點[5-10]。本文綜述了近幾年來對利奈唑胺C環(huán)結構改造的最新研究進展。

    1 近年來報道的體外活性較好的化合物

    1.1 C環(huán)為單雜環(huán)的化合物

    D'Andrea等[11]設計合成了化合物2和3,其C環(huán)分別是1,2-二氫嗪環(huán)和二氫吡唑環(huán),這2個化合物對金葡菌、肺炎鏈球菌、MRSA和腸球菌等均具有較高的活性(MIC為1~4 mg·L-1),與利奈唑胺相當。

    化合物4和5是由Hauck等[12]報道的C環(huán)為異唑的化合物,具有良好的抗革蘭陽性菌活性,對葡萄球菌和鏈球菌的MIC分別為0.5和0.25 mg·L-1,活性均為利奈唑胺(MIC分別為2和1 mg·L-1)的4倍。但這2種化合物均未見對耐藥菌的活性報道。

    LegoChem生命科學公司研究人員合成了化合物LCB01-0062(6),其對MRSA、耐甲氧西林陰性葡萄球菌、VRE的活性(MIC分別為0.5、0.125和0.25 mg·L-1)均強于利奈唑胺(MIC為1~2 mg·L-1)[13];對引起呼吸道感染的卡他莫拉菌屬和流感嗜血桿菌的活性也強于利奈唑胺。公司認為,LCB01-0062是值得進一步研究的候選化合物。

    1.2 C環(huán)為多雜環(huán)的化合物

    Khalaj等[14]合成了一系列C環(huán)為多雜環(huán)的衍生物,其中化合物7對沃氏葡萄球菌ATCC 27836的活性(MIC為0.006 mg·L-1)是利奈唑胺(MIC為 0.781 mg·L-1)的130倍;對MRSA17、表皮葡萄球菌ATCC 12228、腐生葡萄球菌 ATCC 15305的MIC均為0.024 mg·L-1,是利奈唑胺(MIC為0.781 mg·L-1)的32.5倍;對緩慢葡萄球菌 ATCC 29070、木糖葡萄球菌ATCC 29971的MIC為0.049 mg·L-1,是利奈唑胺(MIC為0.781 mg·L-1)的16倍;對克雷伯肺炎菌屬 ATCC 10031活性(MIC為0.781 mg·L-1)是利奈唑胺(MIC為6.25 mg·L-1)的8倍。

    化合物8和9是Srivastava等[15]合成的衍生物,其C環(huán)是以碳鏈連接的雙雜環(huán),對糞腸球菌、金葡菌、MRSA、耐萬古霉素糞腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌的MIC為0.125~1 mg·L-1,活性是利奈唑胺(MIC為1~8 mg·L-1)的4~16倍?;衔?0為化合物8的氮氧化物,對上述革蘭陽性菌的MIC為0.5~4 mg·L-1,抗菌活性是利奈唑胺的2~4倍。

    Gong等[16]合成了化合物11,其對甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)和MRSA均有較好活性,尤其是對MRSA的MIC為0.5 mg·L-1,細胞毒性測試結果顯示化合物11對HEK293和L02細胞毒性很低,并且對MSSA和MRSA感染模型小鼠有較好抗菌效果(ED50低于 4.0 mg·kg-1),但略低于利奈唑胺(ED50為1.7 mg·kg-1)。

    1.3 C環(huán)改造為雜環(huán)烷基的化合物

    Selvakumar等[17]對C環(huán)進行改造,得到了結構類似于查耳酮的化合物12和13,對耐甲氧西林的葡萄球菌屬的MIC分別為4和0.25 mg·L-1,前者活性略弱于利奈唑胺(MIC為2 mg·L-1),后者活性為利奈唑胺的8倍。

    1.4 C環(huán)改造為螺環(huán)的化合物

    Kim等[18]以螺環(huán)替換利奈唑胺中的C環(huán),合成了化合物14~22,其對MRSA、耐萬古霉素糞腸球菌、VRE的MIC為0.78~6.25 mg·L-1。其中化合物21的活性最好,對大部分革蘭陽性菌以及上述耐甲氧西林和耐萬古霉素細菌的MIC為0.39~3.12 mg·L-1,利奈唑胺對上述細菌的MIC均為1.56 mg·L-1。課題組還發(fā)現(xiàn),化合物抗菌活性隨著螺環(huán)上的取代基增大而降低。

    2 已進入臨床研究的化合物

    2.1 Radezolid

    Skripkin等[19]報道的RX-01系列化合物對革蘭陽性菌的活性大多強于利奈唑胺。其中化合物radezolid(RX-1741,23)對肺炎鏈球菌的MIC不高于0.25 mg·L-1,對化膿性鏈球菌、耐利奈唑胺的糞腸球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金葡菌和MRSA的MIC分別為0.25、1、0.5、0.5、2和4 mg·L-1,活性為利奈唑胺(對上述細菌的MIC均大于4 mg·L-1)的1~16倍;對肺炎支原體、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體的MIC分別為1~2、0.12~0.5和1~4 mg·L-1,活性為利奈唑胺的1~33倍[20-22]。研究表明,radezolid能迅速進入人體的吞噬細胞和中性粒細胞中并達到濃度平衡,其細胞內(nèi)濃度是細胞外濃度的11倍;測得細胞質(zhì)和溶酶體中的藥量分別為60%和40%,而線粒體中沒有分布,提示radezolid藥效不受外排泵抑制劑的影響[23]。目前,一項將radezolid用于治療非復雜性皮膚和皮膚結構感染(uSSSI)和CAP的Ⅱ期臨床試驗已完成,結果表明本品安全有效[24]。

    2.2 Torezolid

    化合物TR-700(24)的C環(huán)為雙雜環(huán),與利奈唑胺相比,TR-700對葡萄球菌的抑制活性提高了4~8倍(MIC為0.25~1 mg·L-1),對腸球菌和鏈球菌的活性提高了4倍(MIC為0.25~1 mg·L-1),對耐藥菌MRSA和VRE的活性(MIC為0.12~2 mg·L-1)是利奈唑胺的2~8倍[25]。Torezolid(TR-701,25)是TR-700的前藥,已進入Ⅲ期臨床研究,其靜脈注射或口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為TR-700,0.5 h即達到最大血藥濃度(Cmax為8.37 g·L-1),血藥濃度達峰時間相比TR-700縮短了1.5 h;Torezolid的Cmax高于TR-700(Cmax為4.62 g·L-1),生物利用度也高于TR-700(92.8% vs 48.5%)。Torezolid水溶性好(溶解度大于50 g·L-1),平均半衰期為8~11 h,是利奈唑胺的2倍,MRSA感染者接受靜脈注射和口服torezolid的半數(shù)有效劑量(ED50)分別為2.8和3.7 mg·kg-1,效果優(yōu)于利奈唑胺(ED50分別為12.9和15.6 mg·kg-1)[20,26-28]。Torezolid可能會成為比利奈唑胺優(yōu)越的新型 唑烷酮類抗菌藥。

    2.3 RWJ-416457

    由強生公司開發(fā)的RWJ-416457(26)目前已進入Ⅰ期臨床研究,其對葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌的活性(MIC低于 4 mg·L-1)是利奈唑胺(MIC為 0.5~4 mg·L-1)的2~4倍,葡萄球菌感染者接受此化合物治療的ED50為1.5~5 mg·kg-1,活性為利奈唑胺的1~2倍。RWJ-416457對肺炎鏈球菌的活性(MIC為0.06 mg·L-1)是利奈唑胺(MIC為0.25 mg·L-1)的4倍,對耐青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌的MIC為0.25~1 mg·L-1,對耐喹諾酮類的肺炎鏈球菌MIC為0.06~1 mg·L-1,利奈唑胺對上述病原菌的MIC則為0.5~2 mg·L-1。此外,RWJ-416457對MRSA的半最大效應濃度(EC50)為0.41 mg·L-1,活性約為利奈唑胺(EC50為1.39 mg·L-1)的3.4倍。臨床研究結果顯示,RWJ-416457不同給藥途徑下的半衰期均為利奈唑胺的3倍[29-31]。

    2.4 PNU-100480

    由輝瑞公司開發(fā)的PNU-100480(27)系將利奈唑胺的嗎啉環(huán)氧原子替換為硫原子所得到,該化合物對結核分枝桿菌的活性(MIC為0.12 mg·L-1)相比于利奈唑胺(MIC為0.39 mg·L-1)有一定提高。本品對多種臨床分離的復雜結核桿菌的活性較高,MIC為0.5~4 mg·L-1,對多藥耐藥結核分枝桿菌的MIC90低于0.5 mg·L-1。目前該化合物已進入Ⅱ期臨床研究,結果表明受試者單劑量服用PNU-100480(1 200 mg)的抗分枝桿菌效果優(yōu)于服用利奈唑胺(300 mg·d-1,連續(xù)4 d);以PNU-100480進行抗結核治療,每天服用800~1 200 mg可達最佳療效[32-33]。另有研究表明,PNU-100480與一線抗結核藥聯(lián)用可縮短患者的療程[34-35]。

    3 結語

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