利奈唑胺C環(huán)結(jié)構(gòu)改造研究進(jìn)展

楊月，畢小玲

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

自青霉素誕生以來(lái)，抗菌藥物的研發(fā)不斷發(fā)展，為人類的健康做出了巨大貢獻(xiàn)。然而，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性問題也日趨嚴(yán)重，成為當(dāng)前威脅人類健康的重要因素之一[1]。因此，亟需開發(fā)出結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制新穎的抗菌藥物，以滿足臨床上的需要。烷酮類抗菌藥物是一類新型合成抗菌藥，具有較好的抗革蘭陽(yáng)性菌活性，對(duì)一些耐藥菌，如耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）等亦有顯著活性。利奈唑胺（linezolid，1）[2]是首個(gè)用于臨床的 唑烷酮類抗菌藥，于2000年獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥對(duì)甲氧西林敏感或耐藥的金葡菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌和腸球菌屬細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）為 0.5～4 mg·L-1。

利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，與其他抗生素不同的是，利奈唑胺不影響肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，而是選擇性地結(jié)合50S亞基上核糖體RNA的23B位點(diǎn)，干擾由mRNA、30S核糖體、起始因子和fMet-RNA等構(gòu)成的70S起始復(fù)合物的形成。如果70S復(fù)合物已形成，利奈唑胺與其結(jié)合，抑制肽鏈由A位點(diǎn)向P位點(diǎn)移位，從而干擾蛋白質(zhì)合成的起始階段。目前該藥主要用于治療耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌(VRE)感染、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和社區(qū)獲得性肺炎（CAP）等。然而，在利奈唑胺用于臨床后不久，就出現(xiàn)了對(duì)其耐藥的菌株[3]，因此人們對(duì)其進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造，希望獲得對(duì)耐藥菌有效的衍生物。

研究人員對(duì)利奈唑胺展開了構(gòu)效關(guān)系研究，將其結(jié)構(gòu)分為A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)3部分[4]。其中，A環(huán)的唑烷酮以及C5位S構(gòu)象為活性所必需，在C5位引入酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲，通?？商岣唧w外抗菌活性；B環(huán)大多為苯環(huán)，也可替換成吡啶環(huán)和吡咯環(huán)，但替換后的衍生物僅對(duì)分枝桿菌有明顯抑制作用，若換為其他雜環(huán)，對(duì)于常見的革蘭陽(yáng)性菌活性均大大降低，苯環(huán)上的F原子取代能增加化合物的抗菌活性；C環(huán)為嗎啉環(huán)，其并非是對(duì)細(xì)菌核糖體起作用的必需基團(tuán)，提示C環(huán)改造空間較大，用不同的官能團(tuán)替代而不會(huì)大幅度降低化合物的抗菌活性，是結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一個(gè)重要位點(diǎn)[5-10]。本文綜述了近幾年來(lái)對(duì)利奈唑胺C環(huán)結(jié)構(gòu)改造的最新研究進(jìn)展。

1 近年來(lái)報(bào)道的體外活性較好的化合物

1.1 C環(huán)為單雜環(huán)的化合物

D'Andrea等[11]設(shè)計(jì)合成了化合物2和3，其C環(huán)分別是1,2-二氫嗪環(huán)和二氫吡唑環(huán)，這2個(gè)化合物對(duì)金葡菌、肺炎鏈球菌、MRSA和腸球菌等均具有較高的活性（MIC為1～4 mg·L-1），與利奈唑胺相當(dāng)。

化合物4和5是由Hauck等[12]報(bào)道的C環(huán)為異唑的化合物，具有良好的抗革蘭陽(yáng)性菌活性，對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的MIC分別為0.5和0.25 mg·L-1，活性均為利奈唑胺（MIC分別為2和1 mg·L-1）的4倍。但這2種化合物均未見對(duì)耐藥菌的活性報(bào)道。

LegoChem生命科學(xué)公司研究人員合成了化合物L(fēng)CB01-0062（6），其對(duì)MRSA、耐甲氧西林陰性葡萄球菌、VRE的活性（MIC分別為0.5、0.125和0.25 mg·L-1）均強(qiáng)于利奈唑胺（MIC為1～2 mg·L-1）[13]；對(duì)引起呼吸道感染的卡他莫拉菌屬和流感嗜血桿菌的活性也強(qiáng)于利奈唑胺。公司認(rèn)為，LCB01-0062是值得進(jìn)一步研究的候選化合物。

1.2 C環(huán)為多雜環(huán)的化合物

Khalaj等[14]合成了一系列C環(huán)為多雜環(huán)的衍生物，其中化合物7對(duì)沃氏葡萄球菌ATCC 27836的活性（MIC為0.006 mg·L-1）是利奈唑胺（MIC為 0.781 mg·L-1）的130倍；對(duì)MRSA17、表皮葡萄球菌ATCC 12228、腐生葡萄球菌 ATCC 15305的MIC均為0.024 mg·L-1，是利奈唑胺（MIC為0.781 mg·L-1）的32.5倍；對(duì)緩慢葡萄球菌 ATCC 29070、木糖葡萄球菌ATCC 29971的MIC為0.049 mg·L-1，是利奈唑胺（MIC為0.781 mg·L-1）的16倍；對(duì)克雷伯肺炎菌屬 ATCC 10031活性（MIC為0.781 mg·L-1）是利奈唑胺（MIC為6.25 mg·L-1）的8倍。

化合物8和9是Srivastava等[15]合成的衍生物，其C環(huán)是以碳鏈連接的雙雜環(huán)，對(duì)糞腸球菌、金葡菌、MRSA、耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌的MIC為0.125～1 mg·L-1，活性是利奈唑胺（MIC為1～8 mg·L-1）的4～16倍?；衔?0為化合物8的氮氧化物，對(duì)上述革蘭陽(yáng)性菌的MIC為0.5～4 mg·L-1，抗菌活性是利奈唑胺的2～4倍。

Gong等[16]合成了化合物11，其對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌（MSSA）和MRSA均有較好活性，尤其是對(duì)MRSA的MIC為0.5 mg·L-1，細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果顯示化合物11對(duì)HEK293和L02細(xì)胞毒性很低，并且對(duì)MSSA和MRSA感染模型小鼠有較好抗菌效果（ED50低于 4.0 mg·kg-1），但略低于利奈唑胺（ED50為1.7 mg·kg-1）。

1.3 C環(huán)改造為雜環(huán)烷基的化合物

Selvakumar等[17]對(duì)C環(huán)進(jìn)行改造，得到了結(jié)構(gòu)類似于查耳酮的化合物12和13，對(duì)耐甲氧西林的葡萄球菌屬的MIC分別為4和0.25 mg·L-1，前者活性略弱于利奈唑胺（MIC為2 mg·L-1），后者活性為利奈唑胺的8倍。

1.4 C環(huán)改造為螺環(huán)的化合物

Kim等[18]以螺環(huán)替換利奈唑胺中的C環(huán)，合成了化合物14～22，其對(duì)MRSA、耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌、VRE的MIC為0.78～6.25 mg·L-1。其中化合物21的活性最好，對(duì)大部分革蘭陽(yáng)性菌以及上述耐甲氧西林和耐萬(wàn)古霉素細(xì)菌的MIC為0.39～3.12 mg·L-1，利奈唑胺對(duì)上述細(xì)菌的MIC均為1.56 mg·L-1。課題組還發(fā)現(xiàn)，化合物抗菌活性隨著螺環(huán)上的取代基增大而降低。

2 已進(jìn)入臨床研究的化合物

2.1 Radezolid

Skripkin等[19]報(bào)道的RX-01系列化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性大多強(qiáng)于利奈唑胺。其中化合物radezolid（RX-1741，23）對(duì)肺炎鏈球菌的MIC不高于0.25 mg·L-1，對(duì)化膿性鏈球菌、耐利奈唑胺的糞腸球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金葡菌和MRSA的MIC分別為0.25、1、0.5、0.5、2和4 mg·L-1，活性為利奈唑胺（對(duì)上述細(xì)菌的MIC均大于4 mg·L-1）的1～16倍；對(duì)肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體的MIC分別為1～2、0.12～0.5和1～4 mg·L-1，活性為利奈唑胺的1～33倍[20-22]。研究表明，radezolid能迅速進(jìn)入人體的吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中并達(dá)到濃度平衡，其細(xì)胞內(nèi)濃度是細(xì)胞外濃度的11倍；測(cè)得細(xì)胞質(zhì)和溶酶體中的藥量分別為60%和40%，而線粒體中沒有分布，提示radezolid藥效不受外排泵抑制劑的影響[23]。目前，一項(xiàng)將radezolid用于治療非復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（uSSSI）和CAP的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果表明本品安全有效[24]。

2.2 Torezolid

化合物TR-700（24）的C環(huán)為雙雜環(huán)，與利奈唑胺相比，TR-700對(duì)葡萄球菌的抑制活性提高了4～8倍（MIC為0.25～1 mg·L-1），對(duì)腸球菌和鏈球菌的活性提高了4倍（MIC為0.25～1 mg·L-1），對(duì)耐藥菌MRSA和VRE的活性（MIC為0.12～2 mg·L-1）是利奈唑胺的2～8倍[25]。Torezolid（TR-701，25）是TR-700的前藥，已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，其靜脈注射或口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為TR-700，0.5 h即達(dá)到最大血藥濃度（Cmax為8.37 g·L-1），血藥濃度達(dá)峰時(shí)間相比TR-700縮短了1.5 h；Torezolid的Cmax高于TR-700（Cmax為4.62 g·L-1），生物利用度也高于TR-700（92.8% vs 48.5%）。Torezolid水溶性好（溶解度大于50 g·L-1），平均半衰期為8～11 h，是利奈唑胺的2倍，MRSA感染者接受靜脈注射和口服torezolid的半數(shù)有效劑量（ED50）分別為2.8和3.7 mg·kg-1，效果優(yōu)于利奈唑胺（ED50分別為12.9和15.6 mg·kg-1）[20,26-28]。Torezolid可能會(huì)成為比利奈唑胺優(yōu)越的新型 唑烷酮類抗菌藥。

2.3 RWJ-416457

由強(qiáng)生公司開發(fā)的RWJ-416457（26）目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，其對(duì)葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌的活性（MIC低于 4 mg·L-1）是利奈唑胺（MIC為 0.5～4 mg·L-1）的2～4倍，葡萄球菌感染者接受此化合物治療的ED50為1.5～5 mg·kg-1，活性為利奈唑胺的1～2倍。RWJ-416457對(duì)肺炎鏈球菌的活性（MIC為0.06 mg·L-1）是利奈唑胺（MIC為0.25 mg·L-1）的4倍，對(duì)耐青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌的MIC為0.25～1 mg·L-1，對(duì)耐喹諾酮類的肺炎鏈球菌MIC為0.06～1 mg·L-1，利奈唑胺對(duì)上述病原菌的MIC則為0.5～2 mg·L-1。此外，RWJ-416457對(duì)MRSA的半最大效應(yīng)濃度（EC50）為0.41 mg·L-1，活性約為利奈唑胺（EC50為1.39 mg·L-1）的3.4倍。臨床研究結(jié)果顯示，RWJ-416457不同給藥途徑下的半衰期均為利奈唑胺的3倍[29-31]。

2.4 PNU-100480

由輝瑞公司開發(fā)的PNU-100480（27）系將利奈唑胺的嗎啉環(huán)氧原子替換為硫原子所得到，該化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的活性（MIC為0.12 mg·L-1）相比于利奈唑胺（MIC為0.39 mg·L-1）有一定提高。本品對(duì)多種臨床分離的復(fù)雜結(jié)核桿菌的活性較高，MIC為0.5～4 mg·L-1，對(duì)多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的MIC90低于0.5 mg·L-1。目前該化合物已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，結(jié)果表明受試者單劑量服用PNU-100480（1 200 mg）的抗分枝桿菌效果優(yōu)于服用利奈唑胺（300 mg·d-1，連續(xù)4 d）；以PNU-100480進(jìn)行抗結(jié)核治療，每天服用800～1 200 mg可達(dá)最佳療效[32-33]。另有研究表明，PNU-100480與一線抗結(jié)核藥聯(lián)用可縮短患者的療程[34-35]。

3 結(jié)語(yǔ)

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