惠州地區(qū)膽管癌相關(guān)危險因子的醫(yī)院人群病例對照研究*

鐘洪才 羅云藩 李勝新 羅小平 鄧予 胡斌

膽管癌（Cholangiocarcinoma）是指發(fā)生在肝內(nèi)外膽管的惡性腫瘤，其病因不明，是引起阻塞性黃疸的主要原因之一[1-2]。有報道稱法國膽管癌發(fā)病率約8.14/10萬，國內(nèi)發(fā)病率較低，但尚無詳細(xì)資料，近年的資料提示其發(fā)病有增高趨勢[3]。本文旨在探討惠州地區(qū)膽管癌發(fā)病的危險因子，為當(dāng)?shù)啬懝馨┑念A(yù)防及病因?qū)W研究提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均為2007年1月-2012年12月在惠州市中心人民醫(yī)院和博羅人民醫(yī)院的住院患者。膽管癌患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）能獲取病變組織材料者均獲病理證實(shí)；（2）未取得病理診斷者均經(jīng)2種以上影像學(xué)診斷、同時獲相關(guān)專業(yè)2個副高以上職稱醫(yī)師分別確定診斷。本研究分兩組：病例組和對照組。病例組為上述時間內(nèi)在以上兩所醫(yī)院住院診治膽管癌患者共106例，獲病理診斷者24例，按納入標(biāo)準(zhǔn)兩診斷者82例；男59例，女47例；年齡39～87歲，中位年齡65.5歲；上段（肝門部及肝內(nèi)一級膽管內(nèi)）膽管癌80例，中段膽管癌7例，下段膽管癌19例。對照組為同期在以上兩所醫(yī)院住院的非惡性腫瘤疾病患者106例，其中外科骨折31例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫12例，原發(fā)性甲亢13例，胃十二指腸潰瘍19例，支氣管炎9例，中耳炎8例，鼻竇炎4例，鼻息肉10例。按照同性別、同民族、年齡相差±5歲、居住在惠州10年以上，1：1配比。經(jīng)均衡性檢驗(yàn)，病例組與對照組在年齡、性別、民族、居住地等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 按統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表（見表1）收集以上患者的年齡、性別、民族、居住地、飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、HBsAg（+）、膽囊結(jié)石或膽囊切除史、肝膽管結(jié)石等資料（年齡、性別、民族、居住地系配比項(xiàng)目，經(jīng)均衡性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義表中未列出）。高血壓病及糖尿病由?？谱鞒鲈\斷，吸煙、飲酒、高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]。飲食習(xí)慣分為：不吃海鮮（拒絕進(jìn)食海鮮類食物）、偶爾吃海鮮（介于不吃和經(jīng)常吃之間）、經(jīng)常吃海鮮（每周超過3 d以上，每天至少吃一頓海鮮）。

表1 調(diào)查的相關(guān)因子及賦值

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件分析系統(tǒng)。對納入研究的9個因子進(jìn)行單因子Logistic回歸分析。當(dāng)變量單因子分析P<0.05，再納入多因子Logistic回歸分析，運(yùn)用向后篩除法選出有意義的變量，計(jì)算各因子與膽管癌關(guān)聯(lián)的比值比（0dds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對收集的9項(xiàng)因子進(jìn)行逐項(xiàng)單因子Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)吃海鮮可能是膽管癌的保護(hù)因子，而高脂血癥、HBsAg（+）、膽囊結(jié)石或膽囊切除、肝膽管結(jié)石可能是膽管癌的危險因子。進(jìn)行多因子分析后發(fā)現(xiàn)：只有高脂血癥、肝膽管結(jié)石為膽管癌發(fā)生的危險因子，OR（95%CI）分別為12.8（5.3～30.6）、18.2（1.7～192.9）。見表 2。

3 討論

膽管癌的病因尚不十分明確，臨床癥狀隱匿，早期診斷困難，待臨床癥狀明顯時患者手術(shù)切除率已較低，因此，臨床療效并不滿意。鑒于此，進(jìn)一步探討膽管癌的相關(guān)危險因子，對防治膽管癌有重大意義。此前，已有多篇有關(guān)膽管癌的病例對照研究報道，研究的內(nèi)容及結(jié)果均不盡相同[5-10]。國內(nèi)Cai等[5]的研究結(jié)果提示，膽道結(jié)石性疾病及肝寄生蟲性疾病是肝門部膽管癌的危險因子。泰國的一項(xiàng)病例對照研究則提示，當(dāng)?shù)氐母挝x病是膽管癌的危險因子[9]。美國的一項(xiàng)535例肝內(nèi)膽管癌和549例肝外膽管癌與102782例無癌人群的病例對照研究則提示，HCV感染、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖均可增加肝內(nèi)外膽管癌的發(fā)生率，吸煙可增加肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生率[8]。臺灣地區(qū)的一項(xiàng)研究則提示，糖尿病、炎癥性腸病、乙型肝炎、丙型肝炎、消化性潰瘍均為膽管癌的風(fēng)險因子[10]?；葜莸貐^(qū)尚無膽管癌的病例對照研究報道。

本文研究發(fā)現(xiàn)，膽管結(jié)石是膽管癌發(fā)生的危險因子（OR=18.2，95%CI：1.7～192.9）。其可能的機(jī)制是膽管結(jié)石所誘發(fā)的慢性膽管炎、膽汁排出受阻至其有害物質(zhì)長期刺激導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞、結(jié)石引起的膽道細(xì)菌感染以及膽石所致的機(jī)械損傷等有關(guān)，在這些不良環(huán)境下，膽管細(xì)胞出現(xiàn)不典型增生并最終癌變[3]。高脂血癥是膽管癌的危險因子（OR12.8，95%CI=5.3～30.6），與多篇文獻(xiàn)報道一致[4-8]。其確切機(jī)制尚不明確，可能的原因是高脂血癥帶來的膽汁成分、性狀等變化（如膽汁黏稠、膽汁中有害物質(zhì)的增加）有關(guān)，有待進(jìn)一步的調(diào)查及相關(guān)基礎(chǔ)研究證實(shí)。本研究盡管未提示飲食習(xí)慣與膽管癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，但在單因素分析時仍提示吃海鮮似是一種保護(hù)因子，是否與海鮮中的蛋白質(zhì)成分有關(guān)，將做進(jìn)一步的跟蹤和研究。

表2 膽管癌發(fā)生的危險因子單因子及多因子分析

此前已有的研究提示：HBV及HCV病毒感染與膽管癌的發(fā)生有關(guān)，尤其是肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生與病毒感染密切相關(guān)[4，6，8]，其發(fā)生機(jī)制可能是病毒感染膽管上皮細(xì)胞，在免疫作用下形成病毒性膽管炎，從而使膽管上皮受到不同程度的損傷，病毒蛋白的持續(xù)高表達(dá)導(dǎo)致膽管細(xì)胞癌基因表達(dá)的失控，從而改變細(xì)胞癌基因與抑癌基因的平衡，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞[3]。但本組并未發(fā)現(xiàn)HBsAg（+）與膽管癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，可能與本組所選病例均為肝外膽管癌有關(guān)。

病例對照研究是常用的流行病學(xué)方法，基于醫(yī)院人群的病例對照研究有以下優(yōu)點(diǎn)[4，6]：診斷上的信息偏倚較少或幾乎沒有；所調(diào)查的項(xiàng)目及資料齊全、準(zhǔn)確而且可靠；客觀性強(qiáng)，實(shí)施相對容易等。但也存在以下一些不足：選擇偏倚，對照組為醫(yī)院住院患者，不能代表一般人群；其他如回憶偏倚，未知因素偏倚等影響。

[1]鐘洪才，羅云藩，李勝新，等.惠州地區(qū)阻塞性黃疸的臨床流行病學(xué)變化特征[J].右江醫(yī)學(xué)，2013，41（4）：527-529.

[2]鐘洪才，羅云藩，李勝新，等.惠州地區(qū)阻塞性黃疸的病因?qū)W調(diào)查[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（21）：4306-4307.

[3]鄒聲泉.膽道腫瘤外科學(xué)[M].第1版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：65-77.

[4]王越，徐林，沈春健，等.膽管癌危險因素的病例對照研究[J].中華普通外科雜志，2011，26（3）：260-261.

[5]Cai W K，Sima H，Chen B D，et al.Risk factors for hilar cholangiocarinoma：a case-control study in China[J].World J Gastroenterol，2011，17（2）：249-253.

[6]陶連元，何小東，蔡磊，等.膽管癌發(fā)生的相關(guān)危險因素病例對照研究[J].中華腫瘤雜志，2009，31（10）：759-762.

[7]Lee T Y，Lee S S，Jung S W，et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case-control study[J].Am J Gsatroenterol， 2008， 103（7）：1716-1720.

[8]Welzel T M，Graubard B I，EI-Serag H B，et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a population-based case-control study[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（10）：1221-1228.

[9]Poomphakwaen K，Promthet S，Kamsa-Ard S，et al.Risk factors for cholangiocarcinoma in Khon Kaen，Thailand：a nested case-control study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2009，10（2）：251-258.

[10]Chang J S，Tsai C R，Chen L T.Medical risk factors associated with cholangiocarcinoma in taiwan： a population-based case-control study[J].PLoS One，2013，8（7）：e69981.