長效GnRH-a長方案在年輕患者COH中應(yīng)用優(yōu)勢的探討

吳重聰 楊桂艷 阮永銘 李利映

在IVF-ET中 運(yùn) 用GnRH-a（gonadotropin releasing hormone agonist）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，能增加卵泡發(fā)育的同步化、抑制內(nèi)源性及早發(fā)LH峰，避免卵泡過早黃素化，提高卵子質(zhì)量，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，從而提高妊娠率。因此，降調(diào)節(jié)方案的選擇尤為重要。COH（controlled ovarian hyperstimulation）的眾多方案中長方案應(yīng)用最廣，是經(jīng)典方案之一。目前在國內(nèi)應(yīng)用于長方案垂體降調(diào)節(jié)的GnRH-a通常為兩種劑型，即長效GnRH-a和短效GnRH-a，這兩種不同劑型在降調(diào)節(jié)中的作用方式對超促排卵結(jié)果和助孕結(jié)局的影響目前尚無定論。本研究中，筆者試圖通過比較GnRH-a長效長方案和短效長方案在年輕患者垂體降調(diào)節(jié)效果、超促排卵過程及IVF結(jié)局等方面的作用，以求探討長效GnRH-a長方案在COH中應(yīng)用的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年4月在本院接受IVF-ET（in vitro fertilization and embryo transfer）治療（包括常規(guī)IVF和ICSI）的患者，共1600個周期，均采用長方案超排，研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡<35周歲，獲卵數(shù)>4個，hCG日E2>900 pg/mL?；颊吣挲g（30.62±1.70）歲，平均不孕年限（4.32±2.25）年，不孕病因以輸卵管因素、男性因素及子宮內(nèi)膜異位癥為主。按長方案降調(diào)節(jié)中使用長效或短效GnRH-a分為兩組，A組（長效長方案組）1045個周期和B組（短效長方案組）555個周期。

1.2 控制性超排卵方案 A組（長效長方案組）：月經(jīng)的第21天一次性肌肉注射長效曲普瑞林（Diphereline，3.75 mg/支，法國IPSEN公司生產(chǎn)）1.5 mg；B組（短效長方案組）：從月經(jīng)的第21天開始，皮下注射短效曲普瑞林（Diphereline，0.1 mg/支，法國IPSEN公司生產(chǎn)）0.05 mg，1次/d，直至注射hCG日。兩組使用不同劑型GnRH-a降調(diào)節(jié)后，空腹抽血檢測FSH、LH、E2水平，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后（B超監(jiān)測卵泡直徑<5 mm；子宮內(nèi)膜厚度<5 mm；LH<5 U/L；E2<183 pmol/mL）后，開始使用促性腺激素（重組人促卵泡激素，75 IU/支，德國默克雪蘭諾公司生產(chǎn)）進(jìn)行超排卵治療。根據(jù)年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素水平、降調(diào)節(jié)后激素水平及既往卵巢反應(yīng)決定Gn啟動量，在超排卵治療過程中根據(jù)卵泡發(fā)育情況適當(dāng)調(diào)整Gn（Gonadotropin）用量。當(dāng)至少有1個卵泡直徑≥18 mm或2個卵泡直徑≥17 mm時停用Gn，當(dāng)晚肌肉注射重組人絨促性素（艾澤，德國默克雪蘭諾公司）250 μg。注射36～37 h后在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，取卵后4～6 h授精，16～18 h后觀察受精情況。取卵后72 h選取2～3個優(yōu)質(zhì)胚胎移植，取卵后即肌肉注射黃體酮（浙江仙琚）60 mg/d。移植后14 d檢測血清β-hCG，確定生化妊娠者移植后30 d B超顯示孕囊，則確定臨床妊娠，繼續(xù)監(jiān)測至妊娠12周。

1.3 檢測指標(biāo) 在治療過程中記錄各組的Gn用量、用藥天數(shù)、hCG注射日LH、P、E2的水平、獲卵數(shù)、受精率、可移植胚胎數(shù)及OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 x2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征的比較 兩組的平均年齡、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌值等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2 兩組超排卵效果的比較 A組的Gn用量明顯減少、超排時間延長、周期取消率升高，而兩組間啟動日激素水平無明顯差異；hCG日A組的LH水平明顯低于B組，而兩組間的E2、P水平無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.3 兩組助孕結(jié)局的比較 兩組間受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而A組的獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)均明顯多于B組，冷凍率明顯高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表1 兩組臨床特征的比較（±s）

表1 兩組臨床特征的比較（±s）

組別 年齡（歲） 不孕年限（年） FSH（U/L） LH（U/L） E2（pmol/L） PRL（U/L） T（nmol/L）A組（n=1045） 30.55±1.70 4.28±2.27 7.06±2.63 4.12±2.23 103.2±56.7 203.67±90.3 2.10±1.06 B 組（n=555） 30.61±1.52 4.35±3.08 7.14±2.79 4.01±1.85 109.5±66.2 211.56±95.6 2.06±0.83

表2 兩組超排卵效果的比較

表3 兩組助孕結(jié)局的比較

3 討論

自1984年P(guān)orter首次在體外受精-胚胎移植的超排卵中應(yīng)用GnRH-a以來，GnRH-a已廣泛應(yīng)用于IVF的垂體降調(diào)節(jié)方案中。目前臨床常用的長效、短效GnRH-a是在天然GnRH十肽基礎(chǔ)上，以不同的氨基酸和?；〈?位、第10位原來的氨基酸結(jié)構(gòu)后所得的九肽化合物，故其在體內(nèi)不易為肽鏈內(nèi)切酶裂解，穩(wěn)定性增強(qiáng)、半衰期延長、與GnRH受體度親和力增強(qiáng)，生物學(xué)效應(yīng)增加50～200倍。長效GnRH-a為控釋制劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量為3.75 mg，注射1支即可使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右28 d，垂體呈完全去勢狀態(tài)；短效GnRH-a為非控釋制劑，皮下注射后其生物有效性可持續(xù)24 h，需要連續(xù)注射以維持藥效。長效及短效GnRH-a均通過占據(jù)垂體細(xì)胞表面的GnRH受體，使之不能與內(nèi)源性或外源性GnRH進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致垂體的Gn分泌顯著減少，10～14 d后即可達(dá)到降調(diào)節(jié)作用[1]。在此基礎(chǔ)上給予外源性Gn促排卵，使卵泡發(fā)育基本上受外源性Gn的控制，改善卵泡發(fā)育使之同步化，同時避免了過高的內(nèi)源性LH水平或不適宜的LH峰，防止因內(nèi)源性LH峰引起的提早排卵及黃素化，從而改善卵子質(zhì)量，提高妊娠率。在較年輕的患者中，黃體期使用GnRH-a降調(diào)后促排卵的長方案被認(rèn)為是輔助生殖技術(shù)COH的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但目前對GnRH-a的使用劑量、時間及Gn啟動時間仍然存在爭議[2-15]。劉景瑜等[8]的研究認(rèn)為，長、短效GnRH-a的降調(diào)模式并不完全一致。單次注射緩釋劑長效GnRH-a后，F(xiàn)SH、LH水平比較穩(wěn)定地保持較低水平，而每日注射短效GnRH-a前后FSH、LH水平均有波動，類似于“一過性升高（flare up）”效應(yīng)。田莉等[10]的研究表明，長效組Gn用量及使用時間明顯增加，可能原因是長效GnRH-a對垂體抑制作用較強(qiáng)，使Gn啟動時竇卵泡數(shù)較少、卵泡直徑較小，影響臨床醫(yī)師對竇卵泡數(shù)量的觀察，從而導(dǎo)致對Gn啟動劑量的誤判；另外長效GnRH-a對垂體功能抑制作用也會直接造成Gn用量增加及用藥時間延長，過多的卵泡發(fā)育、E2水平增高，同時導(dǎo)致超排卵過程中過低的LH水平，最終臨床持續(xù)妊娠率降低，而短效GnRH-a降調(diào)節(jié)則有效地克服了上述缺點(diǎn)。2004年Dal Prato等[15]研究證實(shí)，降調(diào)后2周，長效GnRH-a的作用強(qiáng)于短效，而3周后無明顯差異，長效和短效GnRH-a均能有效地抑制垂體；還證實(shí)GnRH-a由全量減至半量后，垂體抑制減輕，使用Gn量減少，獲卵數(shù)、受精數(shù)、胚胎數(shù)及可冷凍胚胎數(shù)增加，優(yōu)質(zhì)胚胎率和累積妊娠率更高。

本研究通過回顧性分析1600個周期的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用1.5 mg長效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調(diào)節(jié)后促排卵，長效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時間延長，這可能與卵巢反應(yīng)正常的患者一般不會出現(xiàn)卵巢過度抑制有關(guān)；同時本中心GnRH-a用量偏少、啟動時機(jī)相對延遲。長效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但能獲得相對多的卵子和可利用胚胎數(shù)，累計妊娠率將可能增加。長效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對于年輕、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、預(yù)測卵巢反應(yīng)性好的患者，可以選擇長效制劑降調(diào)節(jié)；而對于高齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較少、預(yù)測卵巢反應(yīng)性低的患者，可以根據(jù)短效GnRH-a對垂體功能的抑制程度及卵泡的發(fā)育情況，靈活調(diào)整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數(shù)及痛苦，從而給患者的生活帶來不便，總之，在降調(diào)節(jié)過程中，應(yīng)根據(jù)個體化情況選擇適宜方案，對于年輕、卵巢儲備正常的患者人群，長效GnRH-a長方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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