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    HPLC法同時(shí)測定帕羅醇中的4種光學(xué)異構(gòu)體含量

    2014-12-03 03:06:44郭文敏鄭利剛白曉雪石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)石家莊有限公司石家莊050035石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院石家莊05008
    中國藥房 2014年1期
    關(guān)鍵詞:帕羅異構(gòu)體反式

    郭文敏,鄭利剛,邢 浩,白曉雪[.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司,石家莊 050035;.石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院,石家莊 05008]

    帕羅醇有2個(gè)手性中心,共有4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體,反式左旋帕羅醇是帕羅西汀合成中的關(guān)鍵手性起始原料;而根據(jù)開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的技術(shù)要求[1],需要對手性起始原料的所有光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格控制,以確保終產(chǎn)品藥物的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。文獻(xiàn)[2]中報(bào)道的方法只能檢測順式與反式2對非對映異構(gòu)體,不能同時(shí)檢測帕羅醇中可能存在的4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(A反式左旋帕羅醇、B反式右旋帕羅醇、C順式右旋帕羅醇、D順式左旋帕羅醇),因而有必要首先建立一套適合的分析方法對A的3種光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。為此,本研究建立了同時(shí)測定帕羅醇中4種光學(xué)異構(gòu)體的含量方法,報(bào)道如下。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV-2201紫外-可見分光光度計(jì)(日本島津公司);1200高效液相色譜(HPLC)儀(美國Agilent公司)。

    1.2 藥品與試劑

    帕羅醇4種異構(gòu)體對照品(包括A、B、C、D,批號(hào)分別為:111201、111202、111203、111204,純度分別為:97.68%、97.19%、98.66%、96.39%)均為石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司拆分、精制、標(biāo)定;A原料藥[石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司自制,批號(hào):120101、120102、120103,含量:99.56%、99.69%、99.91%];正己烷、異丙醇均為色譜純,其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 溶液配制

    對照品溶液:分別精密稱取A、B、C、D 4種異構(gòu)體對照品各10.0 mg,各置于100 ml量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得質(zhì)量濃度分別為100 μg/ml的對照品溶液;將4種異構(gòu)體對照品溶液按1∶1∶1∶1混合,即得4種異構(gòu)體的混合對照溶液。

    供試品溶液:分別精密稱取3批A原料藥各10.0 mg,分別置于100 ml量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。

    2.2 測定波長的選擇

    分別以流動(dòng)相為溶劑將A、B、C、D 4種異構(gòu)體對照品配制成一定質(zhì)量濃度的溶液,在190~400 nm波長內(nèi)進(jìn)行掃描。結(jié)果表明,各異構(gòu)體在267 nm波長處均有較強(qiáng)的吸收,故選擇其作為檢測波長。

    2.3 色譜條件

    色譜柱為CHIRALPAK?IC-3(250 mm×4.6 mm,5 μm),以硅膠表面共價(jià)鍵合有纖維素-三(3,5-二氯苯基氨基)甲酸酯為填料;流動(dòng)相為正己烷-異丙醇-二乙胺(65∶35∶0.1),流速為1.0 ml/min;檢測波長為267 nm;柱溫為25 ℃;進(jìn)樣量為10 μl。

    2.4 方法專屬性考察

    分別精密量取A、B、C、D 4種異構(gòu)體的對照品溶液及其混合對照溶液各10 μl,進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。結(jié)果,A、B、C、D的保留時(shí)間分別為6.856、7.635、14.103、28.319 min,理論板數(shù)分別為12696、8186、9295、8029,兩兩間分離度分別為2.1、3.6、5.1,拖尾因子均小于1.15,空白溶劑不干擾測定。色譜圖見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

    2.5 線性關(guān)系試驗(yàn)

    分別精密稱取4種異構(gòu)體A、B、C、D對照品各適量,用流動(dòng)相依次稀釋制成含每個(gè)手性單體質(zhì)量濃度約為5.0、10、20、50、80、100、120 μg/ml的溶液,進(jìn)樣測定,以峰面積(A)對質(zhì)量濃度(c)進(jìn)行線性回歸,得4種異構(gòu)體的線性方程,見表1,結(jié)果表明4種異構(gòu)體檢測質(zhì)量濃度線性范圍均為5~120 μg/ml。

    2.6 檢測限試驗(yàn)

    取上述對照品溶液,逐級(jí)稀釋至信噪比≥3時(shí),4種異構(gòu)體的檢測限均為10 ng。

    2.7 回收率試驗(yàn)

    按“2.1”項(xiàng)下方法稱取已知4種異構(gòu)體含量的供試品各9份,分別加入含4種異構(gòu)體為高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度的對照品溶液各3份,進(jìn)樣測定,計(jì)算各個(gè)異構(gòu)體的回收率。4種異構(gòu)體A、B、C、D的回收率試驗(yàn)結(jié)果見表2。

    2.8 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

    分別取各異構(gòu)體對照品溶液于室溫下放置,于0、2、4、6、8 h進(jìn)樣測定。結(jié)果各異構(gòu)體的峰面積在8 h內(nèi)RSD均小于0.4%(n=5),表明供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.9 重復(fù)性試驗(yàn)

    稱取批號(hào)為120101的樣品6份,分別配制成供試品溶液,進(jìn)樣測定,結(jié)果表明本方法重復(fù)性良好,詳見表3。

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(%%,n=3)Tab 2Results of recovery test(%%,n=3)

    表3 重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果(%%,n=6)Tab 3Results of repeatability test(%%,n=6)

    2.10 樣品中異構(gòu)體含量測定

    分別稱取3批樣品配制成供試品溶液后進(jìn)樣測定,結(jié)果見表4,色譜見圖1⑥(批號(hào):120103)。

    表4 3批樣品中異構(gòu)體含量測定結(jié)果(%%)Tab 4 Results of content determination of enantiomers in 3 batches of samples(%%)

    3 討論

    3.1 色譜柱的選擇

    本研究前期試驗(yàn)中分別以蛋白質(zhì)型、多糖衍生物型、硅膠表面共價(jià)鍵合有纖維素-三(3,5-二氯苯基氨基)甲酸酯等為填料的手性色譜柱進(jìn)行4種異構(gòu)體檢測方法的摸索。結(jié)果表明,以蛋白質(zhì)型為填料的色譜柱的色譜峰形較差,無法有效分離4種手性異構(gòu)體;以多糖衍生物型為填料的色譜柱雖然能夠分離4種異構(gòu)體,但要異構(gòu)體A和B達(dá)到分離度大于1.5以上的理想分離,異構(gòu)體D的保留時(shí)間將在90 min以上,且柱效較差,不適合含量測定使用。故本研究最終選擇了以硅膠表面共價(jià)鍵合有纖維素-三(3,5-二氯苯基氨基)甲酸酯為填料的色譜柱,結(jié)果4種異構(gòu)體均達(dá)到基線分離,分析時(shí)間為30 min,4種手性異構(gòu)體色譜峰的理論板數(shù)均在8000以上,適合于快速、準(zhǔn)確測定4種異構(gòu)體含量的要求。

    3.2 流動(dòng)相的選擇

    以硅膠表面共價(jià)鍵合有纖維素-三(3,5-二氯苯基氨基)甲酸酯為填料的色譜柱,選用正己烷-異丙醇為流動(dòng)相時(shí),由于帕羅醇為含醇羥基的化合物,故在流動(dòng)相中加入堿性改性劑二乙胺可以顯著地改善色譜峰的保留行為、分離度及柱效。通過對正己烷-異丙醇-二乙胺比例分別為66∶34∶0.1、65∶35∶0.1、64∶36∶0.1的流動(dòng)相進(jìn)行篩選,最終選擇以正己烷-異丙醇-二乙胺(65∶35∶0.1)為流動(dòng)相。試驗(yàn)表明此流動(dòng)相下4種異構(gòu)體在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到基線分離。

    本研究另對流速及柱溫進(jìn)行了考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)流速的改變對異構(gòu)體的分離影響不大,為減少分析運(yùn)行時(shí)間,選擇流速為1.0 ml/min;柱溫由15℃升高到40℃,雖然保留時(shí)間由60 min減少到35 min,但異構(gòu)體A和B的分離度由2.9降低到1.45,綜合比較,選擇柱溫為25℃。

    綜上,本研究經(jīng)采用不同手性色譜柱、不同流動(dòng)相體系、不同流動(dòng)相調(diào)節(jié)劑(二乙胺、三氟乙酸、甲酸等)對4種異構(gòu)體進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn),優(yōu)化確定了同時(shí)測定4種異構(gòu)體含量的準(zhǔn)確、快速的HPLC法條件。本研究成功地實(shí)現(xiàn)了對反式左旋帕羅醇光學(xué)異構(gòu)體(A)雜質(zhì)的有效控制,對提高用其作為原料合成的藥品帕羅西汀的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有促進(jìn)作用。

    [1]黃曉龍.美國FDA關(guān)于開發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策簡介[J].中國新藥雜志,2000,9(9):650.

    [2]郭文敏,白曉雪,梁亞麗,等.HPLC法同時(shí)測定帕羅醇中反式帕羅醇和順式帕羅醇的含量[J].中國藥師,2011,14(11):1570.

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