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    向量評(píng)估遺傳算法優(yōu)化聚乳酸載藥微球工藝Δ

    2014-12-03 03:06:42王婷馮瑞梅戴帥仇麗霞山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室太原030001
    中國(guó)藥房 2014年1期
    關(guān)鍵詞:載藥聚乳酸微球

    王婷,馮瑞梅,戴帥,仇麗霞(山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室,太原030001)

    在藥物最優(yōu)制備條件的多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題中,傳統(tǒng)方法是將多目標(biāo)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為一個(gè)或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題來(lái)解決,這樣存在極大的主觀性。通過(guò)這種方式得到的優(yōu)化解,往往在某一個(gè)目標(biāo)上是最優(yōu)的,而在另一個(gè)目標(biāo)上可能是較差的,不能保證所有目標(biāo)都存在最優(yōu)解,在實(shí)際應(yīng)用中存在不合理的現(xiàn)象。實(shí)際上多目標(biāo)的優(yōu)化解不是唯一的,是將各個(gè)子目標(biāo)進(jìn)行協(xié)調(diào)權(quán)衡和折中處理,使各個(gè)子目標(biāo)函數(shù)盡可能達(dá)到最優(yōu),是一組可供選擇的、非受控的解方案集,稱為Pareto非劣解集[1]。

    向量評(píng)估遺傳算法[2-5](Vector evaluated genetic algorithm,VEGA)在解決均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)的多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題中,提供合理的Pareto非劣解集。VEGA是1985年由Schaffer提出的,其開(kāi)創(chuàng)了多目標(biāo)優(yōu)化遺傳算法的先河,利用內(nèi)在并行的方式給出了多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題的Pareto非劣解集,解決了多目標(biāo)優(yōu)化的難題[5]。

    聚乳酸(Polylactic acid or polylactide,PLA)的主要原料為速生資源玉米,經(jīng)發(fā)酵制得乳酸,再以乳酸為主要原料而得到聚合物。其在人體內(nèi)最終代謝為二氧化碳和水,是經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于人體的生物降解材料[6]。載藥微球(Microspheres)是一種新型給藥體系,粒徑一般較?。?~250μm),其以高分子材料為載體,制成包裹藥物的球形或類球形微粒,可以被細(xì)胞融合或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)吞或被溶酶體中的酶降解后釋放出藥物[7]。聚乳酸載藥微球具有良好的生物相容性、生物降解性、靶向性和控釋性,在藥學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景。本文將對(duì)聚乳酸載藥微球的制備工藝用VEGA進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化,進(jìn)而與原文獻(xiàn)比較優(yōu)化結(jié)果。前期本課題組已對(duì)VEGA進(jìn)行了效果評(píng)價(jià)及程序測(cè)試,結(jié)果可靠,可用于實(shí)際問(wèn)題的分析,為決策者提供選擇的空間,達(dá)到節(jié)省人力、物力,降低研究成本的目的。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV2300紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海天美科技有限公司);IKA R20.DM型機(jī)械攪拌機(jī)(廣州儀科設(shè)備有限公司);KQ2200-E型超聲分散機(jī)(江蘇昆山市超聲儀器有限公司);LA-920激光粒度分析儀(日本Horiba公司)。

    1.2 藥品與試劑

    線形聚d,l-乳酸(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)合成,相對(duì)分子質(zhì)量:1.2×104);二氯甲烷(廣州化學(xué)試劑廠,分析純);亮藍(lán)(英國(guó)Kris公司,分析純);PVA-224聚乙烯醇(日本Nopco公司,相對(duì)分子質(zhì)量:6000,水解度:95%)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 兩目標(biāo)(藥物包封率與平均粒徑)的測(cè)定

    聚乳酸載藥微球用線形聚d,l-乳酸、二氯甲烷、聚乙烯醇等試劑合成,并通過(guò)一系列精密儀器測(cè)定其含量。以0.4%二氯甲烷的乙醇溶液為空白樣,通過(guò)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線得出亮藍(lán)的質(zhì)量濃度(c)在1.0、1.5、2.0、5.0、7.5、10.0 μg/ml范圍內(nèi)與吸光度(A)的線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9999。影響工藝制備的因素有內(nèi)水相體積、二氯甲烷質(zhì)量濃度、聚乙烯醇質(zhì)量濃度、攪拌速度及氯化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù),評(píng)價(jià)工藝的指標(biāo)有藥物包封率(y1,%)和產(chǎn)物平均粒徑(y2,μm)。進(jìn)而確定目標(biāo)值藥物包封率與平均粒徑的測(cè)定方法,按照以下公式進(jìn)行計(jì)算。

    載藥量=(微球中亮藍(lán)的質(zhì)量/微球的質(zhì)量)×100%

    包封率=(微球中亮藍(lán)的質(zhì)量/所投亮藍(lán)的質(zhì)量)×100%

    取適量的聚乳酸載藥微球,用少量的注射用水分散后,用激光粒度分析儀即可測(cè)定載藥微球的平均粒徑。

    2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及模型擬合

    2.2.1 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)。采用復(fù)乳法制備聚乳酸載藥微球,影響工藝的因素有5個(gè),即內(nèi)水相體積(x1)、二氯甲烷質(zhì)量濃度(x2)、聚乙烯醇質(zhì)量濃度(x3)、攪拌速度(x4)及氯化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)(x5),每個(gè)因素各有8個(gè)水平,按均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)U8(85)進(jìn)行8次試驗(yàn),評(píng)價(jià)工藝的指標(biāo)有包封率和平均粒徑,試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1[8]。

    表1 復(fù)乳法制備聚乳酸載藥微球均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)U8(85)結(jié)果Tab 1Results of uniform design U8(85)of Polylactic acid-loaded microspheres prepared by W/O/W emulsion

    由表1可見(jiàn),2號(hào)方案包封率最大,6號(hào)方案平均粒徑最小,兩個(gè)最優(yōu)目標(biāo)不在同一個(gè)方案中,于是將8次試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)建立的二次回歸模型中一次項(xiàng)、二次項(xiàng)的符號(hào),得出最優(yōu)制備工藝為較高的二氯甲烷質(zhì)量濃度、較高的攪拌速度及較低的氯化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù),但并未給出具體解集。

    2.2.2 模型擬合。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)采用逐步回歸方法篩選變量,并對(duì)兩目標(biāo)(包封率與平均粒徑)分別建立了二次型回歸模型[8]。以包封率和平均粒徑作為評(píng)價(jià)指標(biāo),得到與x2、x4、x5的回歸模型。

    從公式(1)、(2)可知,兩個(gè)目標(biāo)值與因素之間擬合出的模型效果均良好,遺傳算法可利用此模型進(jìn)行兩個(gè)目標(biāo)值的優(yōu)化分析。

    2.3 單目標(biāo)及多目標(biāo)遺傳算法的參數(shù)設(shè)置

    分別以y1和y2為目標(biāo)函數(shù),用單目標(biāo)遺傳算法分別搜索藥物包封率最大值的工藝條件及產(chǎn)物平均粒徑最小值的工藝條件:初始種群為30、單點(diǎn)交叉概率為0.9、單點(diǎn)變異概率為0.01、最大進(jìn)化代數(shù)為100,分別進(jìn)行10次隨機(jī)搜索。用VEGA進(jìn)行兩目標(biāo)優(yōu)化,參數(shù)設(shè)置同單目標(biāo)優(yōu)化,進(jìn)行12次隨機(jī)搜索。

    2.4 軟件及統(tǒng)計(jì)方法

    利用課題組編寫的Matlab 2009a外掛SGALAB工具箱Beta 5008完成遺傳算法尋優(yōu),需設(shè)置參數(shù)和方程,在Current directory窗口中,Input text處設(shè)置參數(shù),設(shè)置參數(shù)有最大進(jìn)化代數(shù)、初始種群、單點(diǎn)交叉概率、單點(diǎn)變異概率,在SGA.FITNESS.MO_function.m處設(shè)置方程,再打開(kāi)遺傳算法程序SGALAB_demo_MO_VEGA.點(diǎn)擊運(yùn)行鍵開(kāi)始運(yùn)行程序,即可得出適應(yīng)度曲線圖與一組Pareto非劣解集。用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)運(yùn)行VEGA得到的Pareto非劣解集及目標(biāo)函數(shù)值用中位數(shù)、四分位數(shù)間距來(lái)描述。

    2.5 模型轉(zhuǎn)化

    由于目標(biāo)值產(chǎn)物y2要求得到最小值,而VEGA搜索得到的結(jié)果均為最大值,所以需將y2的模型進(jìn)行轉(zhuǎn)換,y2′即為y2的最大轉(zhuǎn)化值,公式如下:

    由公式(3)可知,用VEGA求得的最大轉(zhuǎn)化值y2′通過(guò)模型轉(zhuǎn)化即可求出y2的最小值y2。

    2.6 VEGA搜索兩目標(biāo)Pareto非劣解方案

    以y1和y2作為兩個(gè)目標(biāo)函數(shù)值,采用VEGA進(jìn)行兩目標(biāo)優(yōu)化分析,以達(dá)到y(tǒng)1最大、y2最小的目的。從回歸模型公式(1)與(2)可看出,進(jìn)入模型的因素有二氯甲烷x2、x4及x5,則VEGA搜索的因素也只有3個(gè)因素,結(jié)果詳見(jiàn)表2。

    表2 VEGA兩目標(biāo)隨機(jī)搜索結(jié)果Tab 2 Randomized search results of two-objective by VEGA

    從表2可知,第2號(hào)與第12號(hào)試驗(yàn)搜索的兩目標(biāo)結(jié)果均較優(yōu),具有較大的包封率和較小的平均粒徑,VEGA兩目標(biāo)隨機(jī)搜索聚乳酸載藥微球最優(yōu)制備工藝即:2號(hào)試驗(yàn)x2為86.68 mg/ml,x4為1499.48 r/min,x5為0.04%,y1最大達(dá)到 95.99%,y2最小達(dá)到20.80μm;也可選擇12號(hào)試驗(yàn)工藝,即x2為89.98 mg/ml,x4為1498.96 r/min,x5為0,y1最大達(dá)到96.89%,y2最小達(dá)到20.86μm。可根據(jù)試驗(yàn)的具體條件來(lái)選擇不同工藝。

    兩目標(biāo)最大適應(yīng)度曲線見(jiàn)圖1,平均適應(yīng)度曲線見(jiàn)圖2。

    圖1 兩目標(biāo)最大適應(yīng)度曲線Fig 1 Two-objective maximum fitness-generation

    圖2 兩目標(biāo)平均適應(yīng)度曲線Fig2 Two-objectivemean fitness-generation

    從圖1、圖2可知,VEGA在進(jìn)化22代后y1和y2的最大適應(yīng)度曲線和平均適應(yīng)度曲線均達(dá)到穩(wěn)定,分別反映出VEGA具有良好的收斂性和動(dòng)態(tài)性。最大適應(yīng)度進(jìn)化曲線反映解的變化,用來(lái)評(píng)價(jià)算法的收斂性;平均適應(yīng)度進(jìn)化曲線用來(lái)評(píng)價(jià)遺傳算法的動(dòng)態(tài)性能。

    兩目標(biāo)VEGA搜索的Pareto非劣解方案平均水平見(jiàn)表3。

    表3 兩目標(biāo)VEGA搜索的Pareto非劣解方案平均水平Tab 3 Average level of Pareto non-inferior solution of VEGAtwo-objective

    由表3可知,12次隨機(jī)搜索結(jié)果中,y195%可信區(qū)間的精度很高,其中位數(shù)為94.09%,四分位數(shù)間距為4.76%;y2的中位數(shù)為22.54μm,四分位數(shù)間距為4.82μm,95%可信區(qū)間的精度很高,由此可知VEGA的搜索結(jié)果是理想的。

    2.7 VEGA兩目標(biāo)遺傳算法與單目標(biāo)搜索最優(yōu)制備工藝的比較

    單目標(biāo)與VEGA兩目標(biāo)Pareto非劣解方案的比較見(jiàn)表4。

    表4 單目標(biāo)與VEGA兩目標(biāo)Pareto非劣解方案的比較Tab 4 Comparison of Pareto non-inferior solution between single-objective and VEGAtwo-objective

    從表4可知,VEGA兩目標(biāo)遺傳算法搜索的目標(biāo)函數(shù)值均小于單目標(biāo)搜索的函數(shù)值,目標(biāo)函數(shù)值偏低正體現(xiàn)了多目標(biāo)遺傳算法的特點(diǎn),因?yàn)槎嗄繕?biāo)優(yōu)化時(shí)將各子目標(biāo)進(jìn)行折中處理,盡可能獲得各子目標(biāo)最大的解集[1]。VEGA兩目標(biāo)搜索的y1達(dá)到單目標(biāo)的96.04%,y2達(dá)到單目標(biāo)的96.09%,VEGA遺傳算法的多目標(biāo)搜索的結(jié)果達(dá)到了單目標(biāo)最大函數(shù)值的96%以上,結(jié)果較為滿意。

    2.8 VEGA兩目標(biāo)遺傳算法與原文獻(xiàn)最優(yōu)制備工藝的比較

    原文獻(xiàn)數(shù)據(jù)利用均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì),將8次試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)建立的二次回歸模型中一次項(xiàng)、二次項(xiàng)的符號(hào),得出最優(yōu)制備工藝為較高的x2、較高的x4及較低的x5,并無(wú)給出具體解集,這種結(jié)論帶有較強(qiáng)的主觀性。VEGA兩目標(biāo)搜索出的最優(yōu)工藝制備條件為y1最大達(dá)到95.99%,y2最小達(dá)到20.80μm,結(jié)果優(yōu)于原文獻(xiàn)中均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果,并給出一組Pareto非劣解集,如表2中的12次隨機(jī)搜索結(jié)果,可供試驗(yàn)者進(jìn)行合理的選擇。

    3 討論

    VEGA搜索多目標(biāo)問(wèn)題時(shí),能給出優(yōu)化分析后的解集,即在因素范圍內(nèi)尋出一組Pareto非劣解集,這正是VEGA比原文獻(xiàn)的優(yōu)勢(shì)之處。對(duì)于實(shí)際問(wèn)題的方案決策,必須依據(jù)客觀存在的條件,從Pareto非劣解中挑出一個(gè)或部分解作為所求大目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題的最優(yōu)解。結(jié)果表明:VEGA在均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物最優(yōu)制備工藝選擇的應(yīng)用是滿意的;確定的最優(yōu)制備條件的效果較好,為研究者提供了精確度較高的試驗(yàn)條件方案,可推廣到正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)、析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件選擇。

    [1]仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用研究[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2007:1-3.

    [2]王小平,曹立明.遺傳算法-理論、應(yīng)用及軟件實(shí)現(xiàn)[M].西安:西安交通大學(xué)出版社,2001:115-117.

    [3]Wu JZ,Hao XC,Chen FC,et al.A novel bi-vector encoding genetic algorithm for the simultaneous multiple resources scheduling problem[J].Journal of Intelligent Manufacturing,2012,23(6):2255.

    [4]崔遜學(xué).多目標(biāo)進(jìn)化算法的研究及其應(yīng)用[M].北京:國(guó)防工業(yè)出版社,2002:17-19.

    [5]周建淞.基于向量評(píng)估遺傳算法的多目標(biāo)優(yōu)化效果評(píng)價(jià)及程序測(cè)試[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2012,29(2):181.

    [6]曹婷穎,顧月清,高向東.聚乳酸載藥微球的制備和給藥方法[J].藥學(xué)進(jìn)展,2006,30(10):448.

    [7]張海龍,高鈴美,邵洪偉.聚乳酸載藥微球的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2010,25(2):158.

    [8]林雅鈴.均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)在水溶性藥物聚乳酸微球制備中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009,29(7):531.

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