伽瑪?shù)吨委煔埩艉蛷?fù)發(fā)顱底脊索瘤的療效評(píng)估

張祝均，王 偉，李 楊，李 鵬

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科，成都610041)

顱底脊索瘤多起源于蝶鞍及巖骨斜坡區(qū)域，腫瘤呈侵襲性生長，常常廣泛侵蝕顱底骨質(zhì)，手術(shù)全切非常困難，腫瘤復(fù)發(fā)率高。目前，多采用手術(shù)部分切除腫瘤，術(shù)后外放射治療的綜合治療方式。但是，由于腫瘤與視交叉和腦干等重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)相毗鄰，常規(guī)外放射治療容易造成鄰近神經(jīng)功能的損害，影響患者生存質(zhì)量，甚至威脅生命。尤其是對于手術(shù)及外放射治療后復(fù)發(fā)的病例，治療更為棘手。伽瑪?shù)队捎诰邆渚雀摺⒎派鋭┝繙?zhǔn)確以及治療野周邊劑量遞減迅速的特點(diǎn)，在保證腫瘤細(xì)胞得到大劑量照射的同時(shí)，能夠?qū)︵徑M織進(jìn)行良好的保護(hù)，不失為鞍區(qū)及斜坡脊索瘤的理想治療手段。但是，由于該病發(fā)病率較低，因此，采用伽瑪?shù)吨委熂顾髁龅膱?bào)道尚不多見，尚無固定的治療模式，需要對更多的臨床治療病例進(jìn)行觀察。本文對本中心治療的術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)顱底脊索瘤的患者進(jìn)行了總結(jié)。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

自2004年7月～2011年12月，27例術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)顱底脊索瘤患者在本院接受伽瑪?shù)吨委煛Ｆ渲心行?7名，女性10名，平均年齡36．4±4．5歲(20～71歲)。所有患者伽瑪?shù)吨委熐熬邮苓^手術(shù)切除，其中，經(jīng)蝶手術(shù)切除17例，經(jīng)顱手術(shù)切除7例，經(jīng)蝶、經(jīng)顱聯(lián)合手術(shù)切除3例。27例患者中，手術(shù)后殘留14例，手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)13例。共有10例患者伽瑪?shù)吨委熐霸?jīng)接受常規(guī)放療，放療平均劑量5093±443cGy(3000～6000cGy)。放療結(jié)束至伽瑪?shù)吨委熎骄g隔19．4±3．5個(gè)月(14～26個(gè)月)?；颊哔が?shù)吨委熐爸饕R床表現(xiàn)，頭痛19例、復(fù)視16例、視力下降或視野缺損10例、垂體或下丘腦功能紊亂8例、運(yùn)動(dòng)障礙6例、面部麻木或疼痛5例、嗆咳2例。

1．2 伽瑪?shù)吨委煼椒?/h3>

伽瑪?shù)吨委煵捎萌鸬溽t(yī)科達(dá)公司(ELEKTA)頭部伽瑪?shù)?Leksell Gamma Knife Model C)完成?；颊咭?%利多卡因作頭皮局部麻醉后，安裝固定LeksellG立體定向頭架。采用西門子1．5T磁共振自旋回波序列(TSE)進(jìn)行增強(qiáng)薄層掃描定位。于Leksell Gamma Plan 5．34(2004年～2009年10月)或9．0(2009年11月～2011年12月)計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。腫瘤治療平均周邊劑量為11．8±2．1Gy(8～15Gy)，以40%～55%等劑量曲線覆蓋病灶。依據(jù)伽瑪?shù)吨委熐笆欠窠邮芡夥派渲委熂罢丈鋭┝?，控制視神?jīng)及視交叉照射劑量低于4～8Gy。27例患者共接受34次伽瑪?shù)吨委煛Ｆ渲校?1人僅接受1次伽瑪?shù)吨委煟?人接受2次治療，1人接受3次治療。重復(fù)伽瑪?shù)吨委煏r(shí)間間隔為19．3±5．3個(gè)月。

1．3 隨 訪

伽瑪?shù)吨委熀蠖ㄆ陔S訪觀察，了解患者癥狀緩解及并發(fā)癥發(fā)生情況。每6，12，18，24個(gè)月進(jìn)行頭部增強(qiáng)MRI或CT檢查，觀察病灶變化情況。

1．4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Kaplan-Meire生存分析對伽瑪?shù)吨委熀竽[瘤控制率和生存時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2．1 臨床結(jié)果

所有患者順利完成治療，27例患者中24例(88．9%)患者獲得隨訪資料，平均隨訪時(shí)間27．8±7．9個(gè)月(11～100個(gè)月)，3例失訪。24例患者共接受伽瑪?shù)吨委?1次，其中單次伽瑪?shù)吨委?8例，5例接受2次治療，1例接受3次治療。

2．2 近期療效

在隨訪資料完整的24例患者中，15例(62．5%)患者臨床癥狀獲得不同程度改善，8例無明顯變化(33．3%)，1 例加重(4．2%);其中以頭痛(12/19，63．2%)和復(fù)視(9/16，56．3%)癥狀改善較為顯著，視力障礙和垂體下丘腦功能紊亂改善不明顯。明顯的臨床癥狀改善發(fā)生于治療后1～8個(gè)月(平均3．8±1．3月)。1例患者在伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月出現(xiàn)視力障礙加重，經(jīng)MRI檢查證實(shí)為腫瘤增大所致。

接受伽瑪?shù)吨委煏r(shí)腫瘤平均體積為12．6±7．1cm3(1．7～36．1cm3)，伽瑪?shù)吨委熀?1 年內(nèi)，MRI或CT復(fù)查，按照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)1例/次，占 3．2%，部分緩解(PR)14例/次，占45．2%(其中1例患者的MRI復(fù)查結(jié)果見圖1)，穩(wěn)定(SD)13例/次，占41．9%，進(jìn)展(PD)3例/次，占9．7%。進(jìn)展的3例患者中，2例接受再次伽瑪?shù)吨委煟?例接受保守治療。5例接受2次伽瑪?shù)吨委煹幕颊?，在首次伽瑪?shù)吨委熀?2～24個(gè)月均可見到腫瘤顯著縮小，其后腫瘤復(fù)發(fā)增大，再次伽瑪?shù)吨委熀?，部分緩?PR)4例，穩(wěn)定(SD)1例。1例接受3次伽瑪?shù)吨委熁颊邽榻?jīng)蝶手術(shù)切除部分腫瘤后，對殘留灶行伽瑪?shù)吨委煟糠志徑?PR);26個(gè)月后，腫瘤復(fù)發(fā)，再次經(jīng)顱切除部分腫瘤后，行伽瑪?shù)吨委?，殘留腫瘤再次部分緩解(PR);22個(gè)月后，腫瘤復(fù)發(fā)，再次經(jīng)蝶手術(shù)部分切除腫瘤，術(shù)后接受4000cGy常規(guī)放療，腫瘤保持穩(wěn)定(SD);16個(gè)月后，腫瘤局部復(fù)發(fā)，再次伽瑪?shù)吨委煟?個(gè)月后因腫瘤出血死亡。

圖1 脊索瘤伽瑪?shù)吨委熐?A)，脊索瘤伽瑪?shù)吨委熀?2個(gè)月殘留(B)

2．3 遠(yuǎn)期療效

本組患者伽瑪?shù)吨委熀?年，3年和5年生存率分別為100%，91．7%和84．3%，見圖2?；颊哔が?shù)吨委熀?年，3年和5年腫瘤控制率分別為87．5%，62．4%和 57．3%，見圖 3。

2．4 伽瑪?shù)吨委熀蟛l(fā)癥

除手術(shù)頭架固定相關(guān)的短暫性頭痛和放射治療后一過性嘔吐反應(yīng)外，未觀察到與伽瑪?shù)吨委熤苯酉嚓P(guān)的近遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖2 Kaplan-Meier生存分析患者生存率

圖3 Kaplan-Meier生存分析患者腫瘤控制率

3 討論

脊索瘤是一種罕見的，起源于殘留原始胚胎脊索的惡性骨腫瘤。該腫瘤多見于骶骨、脊柱和顱底等中線結(jié)構(gòu)。顱底脊索瘤占顱內(nèi)腫瘤的1%，通常生長較緩慢，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見［1］。顱底脊索瘤常見于蝶鞍區(qū)和斜坡的蝶枕骨骨質(zhì)內(nèi)，平均發(fā)病年齡在40歲左右，男性多見。該腫瘤呈侵襲性生長，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。雖然手術(shù)全切腫瘤可以顯著改善患者生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間，但是由于腫瘤位置深在，周圍存在重要神經(jīng)、血管，手術(shù)全切非常困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率極高［2-4］。因此，為延緩腫瘤復(fù)發(fā)，顱底脊索瘤往往需要進(jìn)行綜合治療。目前，多數(shù)學(xué)者主張手術(shù)次全切除加術(shù)后外放射治療。

然而，由于顱底脊索瘤與腦干和視神經(jīng)等重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)距離很近，受上述結(jié)構(gòu)對于放射線耐受能力的影響，常規(guī)放射治療的放射劑量受到一定的限制。而放射劑量的偏低以及劑量分布不均勻性成為了影響腫瘤控制率的重要因素［5-6］。伽瑪?shù)蹲鳛橐环N高精度的聚焦外放射治療方法，其周邊劑量呈梯度銳減，在保證病灶照射劑量的條件下，能夠有效保護(hù)正常組織，降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后殘留的顱底脊索瘤患者，采用常規(guī)外放射治療和伽瑪?shù)吨委煟渖鏁r(shí)間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［4］。因此，對于術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)的顱底脊索瘤，尤其是放療后復(fù)發(fā)的患者，采用伽瑪?shù)吨委熓艿皆絹碓蕉嗟年P(guān)注［7-10］。

為保證伽瑪?shù)吨委熜Ч?，適當(dāng)?shù)膭┝窟x擇和全面的病灶覆蓋是極其重要的因素。目前，各個(gè)中心報(bào)道的采用伽瑪?shù)吨委燂B底脊索瘤的周邊劑量差異較大。劉阿力等使用12．7Gy的平均周邊劑量治療31例患者，其5年腫瘤控制率為21．4%［9］。Kano等對71例患者給予平均15Gy周邊劑量的治療，其5年腫瘤控制率為66%［11］。Koga等將周邊劑量提高至18Gy后，其5年腫瘤控制率高達(dá)80%［12］，并認(rèn)為對于該類腫瘤，其周邊劑量應(yīng)該高于16Gy。本組患者平均照射周邊劑量為12．8Gy(10～15Gy)，5年腫瘤控制率為57．3%，低于Kano等報(bào)道水平。其原因可能與本組病人年齡較大，照射劑量較低，腫瘤平均體積偏大以及部分患者伽瑪?shù)吨委熐霸邮艹Ｒ?guī)放射治療等影響腫瘤控制率的因素有關(guān)［11］。限制腫瘤照射劑量的主要因素包括:腫瘤體積、與腦干和顱神經(jīng)距離以及伽瑪?shù)吨委熐霸邮苓^外放射治療等。鑒于該腫瘤的惡性傾向，我們認(rèn)為，為確保治療效果，在可能的條件下，應(yīng)該使用更高的放射劑量，可以使用小直徑準(zhǔn)直器和加塞技術(shù)來降低正常組織受照劑量，必要時(shí)可以采用分次治療。通常，伽瑪?shù)吨委熀?～12個(gè)月可以通過MRI檢查觀察到腫瘤的變化［9，13］。這種影像學(xué)變化包括，早期的腫瘤中心部分失強(qiáng)化和隨后出現(xiàn)的腫瘤體積變化。腫瘤中心的失強(qiáng)化現(xiàn)象可出現(xiàn)于伽瑪?shù)吨委熀?～6個(gè)月，該征象往往提示腫瘤對治療反應(yīng)較好［13］。本組12例患者在伽瑪?shù)吨委熀?～12個(gè)月觀察到明顯的失強(qiáng)化現(xiàn)象。周旭峰等發(fā)現(xiàn)部分患者在治療后出現(xiàn)腫瘤反應(yīng)性增大的現(xiàn)象［13］。但是，在本組患者中，我們未觀察到上述現(xiàn)象的發(fā)生。

脊索瘤復(fù)發(fā)前的放射治療是影響患者預(yù)后的重要因素。由于常規(guī)外放射治療可能使鄰近神經(jīng)結(jié)構(gòu)接受較大劑量的放射線，因此，對于此類患者通常不能夠耐受再次常規(guī)放療。而放射治療往往導(dǎo)致鼻蝶部軟組織血管脆性增強(qiáng)，局部瘢痕增生、粘連，再次手術(shù)困難。因此，此類患者治療較為棘手。本組曾經(jīng)接受過常規(guī)放療的患者在伽瑪?shù)吨委熀?，仍然可以觀察到腫瘤體積的顯著縮小，顯示出伽瑪?shù)对谥委煷祟惢颊叩姆矫嫠邆涞膬?yōu)勢。但是，在設(shè)計(jì)治療方案時(shí)，必須嚴(yán)格保護(hù)鄰近神經(jīng)組織，尤其是視交叉、腦干和雙側(cè)顳葉。尤其是對于復(fù)發(fā)腫瘤接受重復(fù)伽瑪?shù)吨委熣?，更?yīng)謹(jǐn)慎。必須根據(jù)患者實(shí)際情況，并參考之前放療劑量規(guī)劃，限制上述結(jié)構(gòu)在伽瑪?shù)吨委熯^程中所接受的放射劑量。必要的時(shí)候，可以使用孔徑更小的準(zhǔn)直器以減少散射劑量;利用Leksell伽瑪?shù)兜募尤夹g(shù)，還可以進(jìn)一步調(diào)整劑量遞減梯度，使瘤灶周邊劑量得以迅速遞減。目前，尚無對于復(fù)發(fā)的脊索瘤接受重復(fù)伽瑪?shù)吨委煹拇螖?shù)限制的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。我們認(rèn)為，對于多次復(fù)發(fā)的脊索瘤，需要嚴(yán)格把握伽瑪?shù)吨委熤羔?。在決定采用伽瑪?shù)吨委熐埃丝紤]患者局部腫瘤發(fā)展情況、以前外放射總劑量外，還應(yīng)綜合考慮患者全身情況，評(píng)估患者預(yù)期生存時(shí)間和生存質(zhì)量，確保伽瑪?shù)吨委熇笥诒住?/p>

由于視交叉距離腫瘤距離近，且對放射線非常敏感，因此，視交叉的保護(hù)是伽瑪?shù)吨委熞?guī)劃中必須考慮的重點(diǎn)問題之一。研究認(rèn)為，對于未接受過外放射治療的患者，低于10Gy的外放射劑量是安全的［14］。在臨床實(shí)踐中，考慮到可能存在的系統(tǒng)誤差以及將來可能接受放療或再次伽瑪?shù)吨委?，對于此類患者我們通常將視交叉接受的最大劑量控制?～8Gy以下。而對于已經(jīng)接受放療的患者，劑量控制更為嚴(yán)格。本組病例中，尚未觀察到與伽瑪?shù)吨委焼渭兿嚓P(guān)的視力視野損害病例。另外，除了短暫性頭痛和治療后嘔吐反應(yīng)，外本組病例未觀察到與伽瑪?shù)吨委焼渭兿嚓P(guān)的其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。我們的隨訪結(jié)果提示，在合理設(shè)計(jì)治療方案的條件下，伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)或殘留脊索瘤具有良好的安全性。

對于手術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的脊索瘤，伽瑪?shù)妒且环N安全、有效的放射治療手段，可以顯著改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。嚴(yán)格把握伽瑪?shù)吨委熯m應(yīng)癥，有效保護(hù)鄰近神經(jīng)結(jié)構(gòu)是確保治療效果和安全性的必要前提。

［1］ McMaster ML，Goldstein AM，Bromley CM，et al．Chordoma:incidence and survival patterns in the United States，1973-1995［J］．Cancer Causes Control，2001，12(1):1-11．

［2］ Tzortzidis F，Elahi F，Wright D，et al．Patient outcome at longterm follow-up after aggressive microsurgical resection of cranial base chordoma［J］．Neurosurgery，2006，59(2):230-237．

［3］ Mendenhall WM，Mendenhall CM，Lewis SB，et al．Skull base chordoma［J］．Head Neck，2005，27(2):159-165．

［4］ Di Maio S，Temkin N，Ramanathan D，et al．Current comprehensive management of cranial base chordomas:10-year meta-analysis of observational studies［J］．J Neurosurg ，2011，115(6):1094-1105．

［5］ Terahara A，Niemierko A，Goitein M，et al．Analysis of the relationship between tumor dose inhomogeneity and local control in patients with skull base chordoma［J］．Int J RadiatOncol Bio Phys，1999，45(2):351-358．

［6］ Tai PT，Craihead P．Bagdon F．Optimization of radiotherapy for patients with cranial chordoma．A review of dose-response ratios for photon techniques［J］．Cancer，1995，75(3):749-756．

［7］ 舒志成，侯永宏，王延金，等．顱底脊索瘤經(jīng)手術(shù)與伽瑪?shù)吨委煹念A(yù)后比較［J］．中南大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版，2011，36(4):359-362．

［8］ 張志遠(yuǎn)，曲 藝，康 凱，等．神經(jīng)內(nèi)窺鏡經(jīng)鼻入路切除聯(lián)合術(shù)后伽瑪?shù)斗派渲委燂B底脊索瘤［J］．立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2009，22(5):291-292．

［9］ 劉阿力，王忠誠，孫時(shí)斌，等．伽瑪?shù)吨委熓中g(shù)后的顱底脊索瘤［J］．中華神經(jīng)外科雜志，2006，22(5):262-266．

［10］ Dassoulas K，Schlesinger D，Yen CP，et al．The role of Gamma Knife surgery in the treatment of skull base chordomas［J］．J Neurooncol，2009，94(2):243-248．

［11］ Kano H，Iqbal FO，Sheehan J，et al．Stereotactic radiosurgery for chordoma:a report from the North American Gamma Knife Consortium ［J］．Neurosurgery ，2011．68(2):379-389．

［12］ Koga T，Shin M，Saito N．Treatment with high marginal dose is mandatory to achieve long-term control of skull base chordomas and chondrosarcomas by means of stereotactic radiosurgery［J］．J Neurooncol，2010，98(2):233-238．

［13］周旭峰，張麗雅，盧 超，等．顱底脊索瘤伽瑪?shù)吨委熀蟮腗RI分析［J］．實(shí)用放射學(xué)雜志．2009，25(8):1100-1102．

［14］ Mayo C，Martel MK，Marks LB，et al．Radiation dose-volume effects of optic nerves and chiasm［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76(3):S28-S35．