殺菌劑肟菌酯的合成工藝

陳 偉，房曉敏＊，楊 莉，雷天乾，徐元清，丁 濤

（1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，精細(xì)化學(xué)與工程研究所，河南 開(kāi)封 475004；2.開(kāi)封博凱生物化工有限公司，河南 開(kāi)封 475000）

肟菌酯是由先正達(dá)公司率先開(kāi)始研制，并由德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑［1］，具有廣譜的殺菌效果，對(duì)幾乎所有的真菌病害（如白粉病，銹病，霜霉病，灰霉病和稻瘟?。┒加忻黠@的抑制效果.還有耐雨水沖刷，藥效持久，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)［2-3］.其作用機(jī)制獨(dú)特，與目前已有殺菌劑無(wú)交互抗性，對(duì)1，4-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類(lèi)、二羧酰胺類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)農(nóng)藥產(chǎn)生抗性的菌株依然有效［4］.因此，肟菌酯的出現(xiàn)對(duì)改善我國(guó)農(nóng)藥結(jié)構(gòu)，減少農(nóng)藥殘留，降低對(duì)生態(tài)環(huán)境的不良影響有著十分重要的意義［5］.

作為如此優(yōu)秀的殺菌劑，肟菌酯的合成成為各大農(nóng)藥公司的研究重點(diǎn)［6-10］.文獻(xiàn)報(bào)道肟菌酯及其片段的合成方法較多.WENDEROTH B等［11］在1992年的專利中以鄰甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反應(yīng)，最后合成了產(chǎn)品.其優(yōu)點(diǎn)是方案簡(jiǎn)單，易于控制；缺點(diǎn)是使用了毒性較大的氯化亞砜，甚至是劇毒的氰化鉀，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化.HORST等［12］在1993年的專利中以苯酞為原料經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)，氰基取代，肟化，水解，最終得到產(chǎn)品.此方法實(shí)驗(yàn)步驟少，減少了溴代反應(yīng)，總體的收率得到提高，但開(kāi)環(huán)時(shí)還是使用了氯化亞砜，污染了環(huán)境.同濟(jì)大學(xué)張榮華教授［13］在2007年的文章中以鄰甲基苯乙酮為原料，經(jīng)過(guò)氧化，酯化，肟化，最后再通過(guò)NBS溴代反應(yīng)制得產(chǎn)品.此路線采用的是常規(guī)試劑并且反應(yīng)容易控制，但是采用的原料價(jià)格較高，提高了成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn).李焰等［14］在2005年以乙二酰氯單甲酯和鄰溴甲苯為原料，經(jīng)過(guò)銅鋰試劑偶聯(lián)，肟化，NBS溴代反應(yīng)，最后得到了產(chǎn)品.反應(yīng)的步驟也較少，收率高，但使用活潑的格式試劑，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn).PFFIFFENR［15］在1996年的專利中以鄰甲基苯乙腈為原料，經(jīng)過(guò)NBS溴代、氧化、肟化、水解反應(yīng)制備產(chǎn)品，但收率不高.

綜上所述，作者根據(jù)各方案的利弊，以文獻(xiàn)［13］報(bào)道的路線為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了以廉價(jià)的鄰甲基苯乙酸為起始原料，先經(jīng)高錳酸鉀在堿性條件中氧化，然后經(jīng)過(guò)酯化，肟化，溴代反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)合成肟菌酯的工藝路線（見(jiàn)圖1）.

圖1 肟菌酯的合成工藝路線Fig.1 Synthesis route of trifloxystrobin

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

核磁共振采用瑞士布魯克AVANCE 400型核磁共振光譜儀測(cè)定（TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑）；熔點(diǎn)采用北京泰克儀器有限公司X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定.

全部試劑都是市售分析純，柱層析硅膠和乙酸乙酯，石油醚均為工業(yè)品.

1.2 合成步驟

1.2.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g（0.067mol）鄰甲基苯乙酸、200mL水和4.0g（0.1mol）NaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（當(dāng)溶液的顏色變?yōu)樽厣珪r(shí)添加），總加入量為21.0g（0.134 mol）.加畢，室溫下反應(yīng)10h，再加入飽和NaHSO3水溶液直至紫紅色消失.過(guò)濾除去固體雜質(zhì)，用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至1，用3×50mL乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無(wú)色液體產(chǎn)品8.3g，收率為75%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：10.28（s，1H，OH），7.80（dd，J＝7.6，1.3Hz，1H，H-4），7.48（td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-2），7.36（t，J＝7.5Hz，1H，H-1），7.28～7.25（m，1H，H-3），2.68（s，3H，CH3）.

1.2.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口燒瓶中加入5.0g（0.03mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL濃硫酸作為反應(yīng)的催化劑，加熱回流2h.TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋蒸除去甲醇，經(jīng)柱層析（乙酸乙酯：石油醚＝1∶10，體積比）得到淺黃色油狀產(chǎn)品4.2g，收率為83%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.68（d，J＝7.9Hz，1H，H-4），7.49（td，J＝7.5，1.3Hz，1H，H-2），7.32（t，J＝7.9Hz，2H，H-1，3），3.96（s，3H，OCH3），2.60（s，3H，CH3）.

1.2.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g（0.022mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室溫下攪拌10min，然后加入3.67g（0.044mol）甲氧基胺鹽酸鹽，升溫至80℃，并在此溫度下回流2h，然后加入1mL濃硫酸，繼續(xù)反應(yīng)3h.TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，體積比）得到白色固體產(chǎn)品2.4g，收率53%，m p：59～61℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.35～7.29（m，1H，H-4），7.27～7.22（m，2H，H-1，3），7.11（d，J＝7.7Hz，1H，H-2），4.05（s，3H，NOCH3），3.87（s，3H，OCH3），2.19（s，3H，CH3）.

1.2.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（0.01mol）（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口燒瓶中，加入20mL CCl4作為溶劑，室溫下攪拌10min，然后分批加3.56g（0.02mol）N-溴代丁二酰亞胺，加入少許過(guò)氧化苯甲酰作為引發(fā)劑，在室溫下攪拌30min，然后升溫至85℃，并在此溫度下回流3h.TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，體積比）得無(wú)色的油狀液體產(chǎn)品1.8g，收率為62.5%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.49（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-4），7.39（dtd，J＝14.7，7.4，1.5Hz，2H，H-1，3），7.15（dd，J＝7.4，1.5Hz，1H，H-2），4.34（s，2H，CH2），4.07（s，3H，NOCH3），3.88（s，3H，CH3）.

1.2.5 間三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g（0.027mol）間三氟甲基苯乙酮加入到250mL的三口燒瓶中，加入30mL甲醇作為溶劑，然后向反應(yīng)瓶中加入3.67g（0.053mol）鹽酸羥胺，室溫下攪拌10min，然后加入2mL濃硫酸，升溫至80℃，加熱回流3h.TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀釋，然后用飽和NaOH水溶液把溶液調(diào)至中性，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3，體積比）得白色針狀固體4.2g，收率為78%，m p：68～69℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85～7.79（m，2H，H-5，8），7.64～7.59（m，1H，H-7），7.41（d，1H，H-6），2.33（s，3H，CH3）.

1.2.6 肟菌酯的合成

取0.25g（1.23mmol）間三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的單口瓶中，加入10mL DMF作為溶劑，然后加入0.08g（3.33mmol）氫化鈉，室溫下反應(yīng)30min；加入0.35g（1.23mmol）（E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)5h；TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加30mL水稀釋，然后用3×10 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，體積比）得白色固體產(chǎn)品0.41g，收率為82%.m p：69～71℃（文獻(xiàn)［13］報(bào)道72.9℃）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.86（s，1H，H-5），7.79（d，J＝7.9Hz，1H，H-8），7.59（d，J＝7.8Hz，1H，H-2），7.51～7.46（m，2H，H-1，3），7.44（dt，J＝8.8，2.8Hz，1H，H-4），7.39（td，J＝7.4，1.6Hz，1H，H-6），7.20（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-7），5.15（s，2H，CH2），4.04（s，3H，NOCH3），3.82（s，3H，OCH3），2.22（s，3H，CH3）.

2 結(jié)果與討論

此路線中對(duì)于原料鄰甲基苯乙酸的第一步反應(yīng)是先酯化再氧化，還是先氧化再酯化的問(wèn)題做了很長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)嘗試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先酯化再氧化的過(guò)程中，亞甲基的氧化變得比較困難，用堿性的高錳酸鉀氧化速度很慢，并且生成了一個(gè)難以分離的雜質(zhì).而調(diào)整反應(yīng)順序時(shí)發(fā)現(xiàn)，不光是反應(yīng)的收率有所提高（產(chǎn)品收率75%），生成物的提純也變得相對(duì)簡(jiǎn)單.原因可能是由于鄰甲基苯乙酸形成了分子間的氫鍵，影響了羰基的拉電子能力，導(dǎo)致亞甲基的電子云密度比較高，容易被氧化.類(lèi)似的問(wèn)題也出現(xiàn)在第三步和第四步，經(jīng)過(guò)多次的實(shí)驗(yàn)表明，先肟化后溴代的總體收率（33%）要高于先溴代后肟化的總體收率（19%）.此外，溴代反應(yīng)中NBS的用量也會(huì)影響反應(yīng)收率.用量過(guò)少時(shí)溴代不完全，用量過(guò)多又會(huì)造成多溴代副產(chǎn)物.圖2是相同條件下NBS試劑用量對(duì)反應(yīng)收率的影響.可見(jiàn)，當(dāng)NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物質(zhì)的量之比為2∶1時(shí)反應(yīng)收率最高.

圖2 反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響Fig.2 Effect of molar ratio on the yield

3 結(jié)論

研究了以鄰甲基苯乙酸為原料，經(jīng)過(guò)氧化，酯化，肟化，溴代，然后和間三氟甲基苯乙酮肟縮合制備肟菌酯的新工藝路線，總體收率為17%.此路線避免采用氯化亞砜或者光氣作為氯代試劑，全部采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)條件和藥品，采用廉價(jià)的起始原料，降低了生產(chǎn)成本，并且每一步都有著較高的收率，每步反應(yīng)的后處理也比較簡(jiǎn)單，沒(méi)有產(chǎn)生大量的有毒氣體和一些污染環(huán)境的雜質(zhì)，具有進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)的價(jià)值.

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