乳腺癌不同分子亞型與臨床病理特征相關(guān)性分析

陶玉君，吳 斌

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，相同臨床病理分期、組織學(xué)類型的乳腺癌患者，采用同樣的治療手段可能會(huì)呈現(xiàn)出不同的治療效果，這使人們認(rèn)識(shí)到了傳統(tǒng)病理分型的局限性和不足，要求提出更加合理的分型方法，從而為患者制訂出個(gè)體化治療方案，達(dá)到最佳的治療效果。經(jīng)過眾多研究人員的努力，在2011 年St.Gallen 國際乳腺癌大會(huì)上達(dá)成共識(shí)［1］，規(guī)定在實(shí)際工作當(dāng)中，依據(jù)免疫組化檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67將乳腺癌劃分為4 個(gè)類型：Luminal A 型、Luminal B型、HER-2過度表達(dá)型及Basal-like型，并提出了不同亞型乳腺癌的臨床病理特征以及適用治療方案，這對于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及選擇個(gè)體化治療方案具有里程碑意義。我國學(xué)者也對不同分子亞型乳腺癌在國內(nèi)人群的分布、特征及治療做出了研究，為完善乳腺癌分子分型做出了貢獻(xiàn)，本文就將回顧性分析本地區(qū)乳腺癌患者的分子分型分布特征及其與多項(xiàng)臨床病理特征參數(shù)之間的相關(guān)性，為乳腺癌患者開展系統(tǒng)的個(gè)體化治療方案提供一定的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 2010年2月～2013年6月經(jīng)四川省瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治病理確診為原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，選取各項(xiàng)病歷資料完整、準(zhǔn)確，術(shù)前未進(jìn)行新輔助化療、放療及內(nèi)分泌治療者為研究對象。共203例，其中浸潤性導(dǎo)管癌180例，浸潤性小葉癌15例，黏液腺癌3例，其它癌5例。年齡29～77 歲，平均年齡54歲。

1.2 方法 依據(jù)病人術(shù)后石蠟切片免疫組化檢測ER、PR、HER-2及Ki-67結(jié)果，對入選病例進(jìn)行分子分型，再對病例年齡、是否絕經(jīng)、原發(fā)腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）、組織學(xué)分級等指標(biāo)進(jìn)行觀察整理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS1.5 軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)性變量多組比較采用ANOVA分析，非連續(xù)性變量、等級資料采用χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各分子亞型分布情況 在203例研究對象中，Luminal A型病例有106例，所占比例最高，達(dá)52.2%；其次為Luminal B 型、Basal-like 型，均為33例，占16.3%；最后為HER-2 過度表達(dá)型，有31例，占15.3%。

2.2 各分子亞型與臨床病理特征聯(lián)系 從表1 我們可以得出以下結(jié)果，各分子亞型之間在發(fā)病年齡與絕經(jīng)情況方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但從表中數(shù)據(jù)顯示，Luminal A型與Luminal B型絕經(jīng)前病例所占比例大,分別為64.2%及69.7%。在原發(fā)腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）和組織學(xué)分級三方面，4 種分子亞型之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。Luminal A型病例TNM 分期多較早，分化程度較好，T1 與T2 期腫瘤分別占65.1%及30.2%，淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者為64.2%，WH0分級I-II級有88.6%，III級僅占11.4%，提示其治療效果及預(yù)后多較好；Luminal B 型與Luminal A 型特征相似，但組織學(xué)分級以II 級為主，達(dá)75.8%；HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型與前兩者比較，其TNM 分期更晚，分化程度更低，HER-2 過度表達(dá)型與Basal-like 型中腫瘤大小為T3-T4 者分別為29.0%和24.2%，而在Luminal A 型與B 型中，這一比例僅為4.7%和3.1%，HER-2 過度表達(dá)型與Basal-like型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)＞10 枚者，分別為12.9%、11.1%，而在Luminal型中僅有1例，在組織學(xué)分級上，同樣可以看出，后兩型III 級病例比例明顯高于前兩型，而I 級病例比例低于前兩型，這提示HER-2 過度表達(dá)型與Basal-like 型具有更多不良預(yù)后因素，治療效果及預(yù)后可能相對較差。

表1 分子分型與患者臨床病理特征關(guān)系（n/%）

3 討論

分子分型作為指導(dǎo)乳腺癌個(gè)體化治療選擇依據(jù)已得到廣泛共識(shí)，但我們還需對分子分型的分布、各自特征以及不同地區(qū)和人群的異同等進(jìn)行更加深入細(xì)致的研究，不斷完善分子分型系統(tǒng)，為乳腺癌個(gè)體化治療提供更加科學(xué)的理論依據(jù)。

對各分子亞型在人群中的分布情況的研究，我們的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的分子分型中，HER-2 過度表達(dá)型較國外報(bào)道高，較國內(nèi)報(bào)道低，Luminal 型與Basal-like型與國內(nèi)外報(bào)道類似［2-5］。這種差異可能與不同地區(qū)、不同人群的分布本身確實(shí)存在差異有關(guān)，但也不能排除是研究樣本與總體人群之間的誤差，尚需更多研究結(jié)果驗(yàn)證。國外有報(bào)道［6］指出，各分子分型之間在年齡與月經(jīng)狀態(tài)上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但我們的研究沒有得出類似結(jié)果，這可能與國內(nèi)外發(fā)病年齡差異有關(guān)，國內(nèi)乳腺癌發(fā)病年齡較國外更早，這也就影響了月經(jīng)狀態(tài)與各分子亞型之間的關(guān)系，從表1可以看出患者平均年齡為54 歲，這與目前認(rèn)為乳腺癌發(fā)病年齡提前相吻合［7］。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，Luminal A 型與B 型原發(fā)腫瘤大小絕大多數(shù)為T1-T2,淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者達(dá)半數(shù)以上，分化程度亦以高中分化為主，這說明Luminal型腫瘤分期通常較早，惡性程度相對較低，治療效果與預(yù)后好，這也與現(xiàn)有研究報(bào)道［8］符合。這種特征與雌激素受體（ESR1）基因及一些雌激素誘導(dǎo)基因（如LIV21、雌激素相關(guān)基因GATA 結(jié)合蛋白3、XBP1 及編碼CK8、CK18的KRT8、KRT18基因等）的表達(dá)上調(diào)［9］有關(guān)，而Luminal B型除了上述基因表達(dá)特征外，GGH、LAPTMB4、NSEP1和CCNE1等增殖相關(guān)基因也相對高表達(dá)，所以在臨床治療上，除內(nèi)分泌治療外，尚可根據(jù)具體情況考慮是否行化療。HER-2 過度表達(dá)型乳腺癌原癌基因HER-2擴(kuò)增，對于這類乳腺癌的發(fā)生發(fā)展起著重大作用，本研究發(fā)現(xiàn)這類腫瘤無論是在原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況還是組織學(xué)分級等方面，分期較晚和惡性程度高者所占比例均較Luminal 型高，與相關(guān)報(bào)道［10］相符，這說明這類腫瘤惡性程度高，晚期者較多，傾向于轉(zhuǎn)移，治療效果差，預(yù)后不好，治療上除需細(xì)胞毒性藥物，還應(yīng)積極進(jìn)行抗HER-2 治療。Basal-like 型是指ER（-）、PR（-）和HER-2（-）者，通常又稱為Triple Negative 型乳腺癌［11］。Basal-like型乳腺癌其基因表達(dá)高表達(dá)肌上皮細(xì)胞相關(guān)基因，如KRT5、KRT17、CNN1、CAV1及LAMB11，但基底上皮分子標(biāo)志物如CK5／6、CK14、CK117 及EGFR 均呈陰性表達(dá)，說明這類腫瘤偏向于低分化、大長徑和高轉(zhuǎn)移［12］，我們的研究也得出了相似結(jié)果。在《St.Gallen共識(shí)》中指出，這類腫瘤對內(nèi)分泌治療及抗HER-2治療不敏感，應(yīng)以細(xì)胞毒性治療為主，目前尋找新的治療靶點(diǎn)，是對這類腫瘤的研究熱點(diǎn)。

本研究旨在于說明乳腺癌患者分子分型的分布及特征等情況，為進(jìn)一步科學(xué)、合理的開展乳腺癌個(gè)體化治療提供更多的理論依據(jù)。我們相信，隨著對乳腺癌這一疾病個(gè)體化治療研究的深入，對于戰(zhàn)勝這一疾病我們將更有信心。

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