別嘌醇在慢性腎臟病進(jìn)展與心血管危險(xiǎn)中的作用

譚玥，狄偉南

(蘇州市立醫(yī)院東區(qū)腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215000)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者中，常存在著尿酸排泌的減少，最終造成高尿酸血癥的出現(xiàn)，同時(shí)血尿酸的升高，可導(dǎo)致相關(guān)性的高血壓及心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)的增加［1］。本研究觀察了CKD 患者中，別嘌醇的應(yīng)用對(duì)于降低炎癥指標(biāo)、心血管風(fēng)險(xiǎn)及延緩腎臟病進(jìn)展的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)授權(quán)批準(zhǔn)，并且每一位受試患者，均在入組前，簽署了知情同意書。選擇2010 年1 月至2011 年12 月間，在我院腎內(nèi)科門診診治的135 例患者，為各類原發(fā)性腎小球腎炎及高血壓腎小動(dòng)脈硬化，糖尿病腎病等繼發(fā)性腎臟病患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)存在腎臟疾病，定義為eGFR 低于60 mL/min;(2)處于臨床穩(wěn)定期，即在篩查前3 月內(nèi)，未曾住院或發(fā)生心血管事件;(3)穩(wěn)定的腎功能狀況(在篩查前3 月內(nèi)，基線血肌酐水平未出現(xiàn)50%的增幅)。排除標(biāo)準(zhǔn):既往不耐受別嘌醇治療的患者，已接受別嘌醇治療，存在活動(dòng)性感染或炎癥性疾病、接受免疫抑制療法的患者。

1.2 方法 選擇門診慢性腎臟病患者135 例，隨機(jī)化分為對(duì)照組和治療組。治療組患者根據(jù)腎功能調(diào)整別嘌醇劑量:eGRF 50～90 mL/min，200 mg/d;eGRF 10～50 mL/min，100 mg 每2 天1 次;eGRF ＜10 mL/min，100 mg 每3 天1 次。入選患者原使用氯沙坦降壓者改用其他ARB 類藥物，降脂藥物和抗血小板藥物，均維持原劑量不變，所有患者避免使用噻嗪類利尿劑，并隨后根據(jù)患者個(gè)體的臨床狀況再作相應(yīng)調(diào)整。對(duì)照組患者不使用別嘌醇治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別觀察兩組患者治療6 月、12月和24 月時(shí)血壓、血尿酸、超敏C 反應(yīng)蛋白、胱抑素-C 和小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的變化。記錄患者治療期間心血管事件的發(fā)生率及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以表示。當(dāng)兩組間的幾項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行比較分析時(shí)，采用ANOVA 檢驗(yàn)方法。用Cox 回歸分析計(jì)算心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 135 例患者患者中共有113 例患者被納入本研究。兩組患者腎臟病病因，年齡，性別，身高，體重?zé)o差異。56 例患者被隨機(jī)分入對(duì)照組，另57 例患者被隨機(jī)分入別嘌醇治療組。兩組患者在腎臟病理分型，合并糖尿病、缺血性心臟病、外周血管病、腦血管病、利尿劑的應(yīng)用、鈣通道阻滯劑應(yīng)用和抗血小板藥物應(yīng)用上無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)。

2.2 兩組患者血壓、血尿酸、hs-CRP、胱抑素-C 和eGFR 比較 兩組的血壓控制情況相似，隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)，在收縮壓與舒張壓上存在任何顯著組間差異(P ＞0.05)。治療組血尿酸濃度、hs-CRP 濃度和胱抑素-C 濃度在治療后6 個(gè)月、12個(gè)月和24 個(gè)月時(shí)顯著低于治療前水平 (P ＜0.05)，組間比較也顯著低于對(duì)照組水平 (P ＜0.05)，見表1。治療組中，eGFR 水平與基礎(chǔ)值相比，無(wú)明顯差異(P ＞0.05)，而對(duì)照組中，在隨訪24 月后，eGFR 水平顯著低于基礎(chǔ)值 (P ＜0.05)。組間比較，治療組在隨訪12 個(gè)月和24 個(gè)月時(shí)eGFR 顯著高于對(duì)照組(P ＜0.05)，見表1。

2.3 心血管事件的發(fā)生率 所有患者中有兩例患者需透析干預(yù)，1 例來(lái)自對(duì)照組，1 例來(lái)自治療組。在24 個(gè)月的隨訪期后，有22 例患者罹患心血管事件，15 例來(lái)自對(duì)照組，7 例來(lái)自治療組。心血管事件具體為:8 例充血性心力衰竭，7 例缺血性冠狀動(dòng)脈事件，5 例腦血管意外，1 例外周動(dòng)脈病，1 例心律失常。與對(duì)照組相比，治療組中的患者，其心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)相對(duì)較低(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn):4.25;P 值=0.039)。經(jīng)年齡、eGFR 變化值和尿酸水平校正后的，Cox 回歸分析顯示，糖尿病(P=0.004)，CRP 水平(P=0.031)和此前的冠狀動(dòng)脈病(P=0.005)可增加心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)。別嘌醇的治療可將心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)降低71% (P=0.026)。

2.4 其他不良反應(yīng) 本研究過(guò)程中并未觀察到其他不良反應(yīng)，肝功能檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)有任何與別嘌醇治療相關(guān)的異常改變。在隨訪期研究中，并未發(fā)現(xiàn)有任何與別嘌醇相關(guān)的，血液學(xué)改變和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

表1 兩組患者血壓、血尿酸、hs-CRP、胱抑素-C 和eGFR 比較

3 討 論

慢性腎臟病患者，隨著GFR (腎小球?yàn)V過(guò)分?jǐn)?shù))的減退，逐漸出現(xiàn)高尿酸血癥。幾項(xiàng)不同的小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)別嘌醇的治療可改善氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能和慢性腎臟病(CKD)的進(jìn)展［2-4］。本研究顯示，別嘌醇的治療可降低尿酸、CRP 和胱抑素-C 水平，延緩腎臟病的進(jìn)展，并減少心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)。

已有研究發(fā)現(xiàn)，CRP 是一類與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的亞臨床性炎癥指標(biāo)，與血尿酸水平之間存在著相關(guān)性聯(lián)系。尿酸，與諸如CRP，白細(xì)胞介素，和腫瘤壞死因子α 之類的炎癥指標(biāo)之間，存在著顯著的獨(dú)立相關(guān)性聯(lián)系。此外，還有動(dòng)物試驗(yàn)的研究證據(jù)表明，高尿酸血癥本身，可通過(guò)降低一氧化氮合成酶的途徑，影響內(nèi)皮功能依賴性的血管舒張［5］。研究顯示，與對(duì)照組相比，6 個(gè)月的別嘌醇治療后，可顯著降低hs-CRP 的水平。

血尿酸水平的升高，與終末期腎病的發(fā)生率的增加，顯著相關(guān)。高尿酸血癥可導(dǎo)致血壓的升高，腎入球動(dòng)脈的硬化，增加腎小球的靜水壓，導(dǎo)致腎纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥的大鼠，存在著更嚴(yán)重的蛋白尿、高血壓和更高的血肌酐水平［6］。我們的研究顯示，別嘌醇可在24 個(gè)月的治療后，延緩腎臟病的進(jìn)展，同時(shí)并未觀察到，有由別嘌醇治療所導(dǎo)致的血壓的改善。盡管，高血壓與高尿酸血癥之間的確存在著相關(guān)性聯(lián)系，但是迄今為止，以別嘌醇降低血尿酸的治療，是否有助于改善那些長(zhǎng)期高血壓患者的血壓控制情況尚不明確。僅有一項(xiàng)在青少年初發(fā)高血壓患者中的研究顯示，別嘌醇的治療，可降低血壓［6］94-132。

別嘌醇的治療，可能是通過(guò)降低血尿酸水平，間接降低腎小球靜水壓的途徑，從而發(fā)揮其緩解腎損害作用的。我們的研究顯示，血尿酸水平與eGFR之間都存在著一個(gè)顯著的負(fù)相關(guān)性聯(lián)系。有鑒于此，別嘌醇的延緩腎臟病進(jìn)展的療效，可能是源于其對(duì)血尿酸水平的降低作用。近期的研究提示，降低血尿酸水平，可能有助于延緩腎臟病的進(jìn)展，在那些伴有高尿酸血癥的患者中，這一作用尤為明顯。Kanbay 等人報(bào)道了，無(wú)癥狀性高尿酸血癥的治療，可改善腎臟的功能［7］。同樣的，Siu 等人的報(bào)道也指出，無(wú)癥狀性高尿酸血癥的治療，可延緩疾病的進(jìn)展［4］51-59。我們的研究結(jié)果與這些研究相似，但是我們的研究病例數(shù)以及隨訪時(shí)間均高于該兩項(xiàng)研究。對(duì)于普通人群中，尿酸與心血管疾病危險(xiǎn)之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，目前還存在著較大的爭(zhēng)議，研究結(jié)果間存在著諸多矛盾之處。美國(guó)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究(NHANES I)提示兩者間存在著正相關(guān)性聯(lián)系［8］。但也有的研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)利尿劑的應(yīng)用作校正后，血尿酸與心血管疾病之間并不存在任何關(guān)聯(lián)性［9］。對(duì)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)研究的亞組分析也表明，在非-CKD 人群中，高尿酸血癥與胰島素抵抗以及病死率之間存在著相關(guān)性聯(lián)系。然而，CKD 的存在，削弱了尿酸與病死率之間的聯(lián)系［10］。

事實(shí)上，迄今為止尚無(wú)任何研究數(shù)據(jù)顯示，在普通人群或CKD 患者人群中，別嘌醇具有降低心血管危險(xiǎn)的作用。本研究的初步結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，別嘌醇可減少心血管事件。盡管在我們的研究中，并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，但是別嘌醇的治療確實(shí) 可造成嚴(yán)重的反應(yīng)，例如:Stevens-Johnson 綜合癥(多形性滲出性紅斑癥)，并且目前尚缺乏證據(jù)支持，在所有無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者中，應(yīng)用此類藥物治療。

總之，別嘌醇的治療，可減少炎癥反應(yīng)，并延緩中度CKD 患者中腎臟病的進(jìn)展。此外，別嘌醇還可減少心血管危險(xiǎn)。上述研究結(jié)果，尚須未來(lái)更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)的確證。

［1］Gagliardi A，Miname M，Santos R.Uric acid:A marker of increased cardiovascular risk ［J］.Atherosclerosis，2009，202:11-17.

［2］Farquharson CA，Butler R，Hill A，et al.Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronicheart failure ［J］.Circulation，2002，106:221-226.

［3］George J，Carr E，Davies J，et al.High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid ［J］.Circulation，2006，114:2508-2516.

［4］Siu YP，Leung KT，Tong Mk，et al.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level ［J］.Am J Kidney Dis，2006，47:51-59.

［5］Khosla UM，Zharikov S，F(xiàn)inch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and vasoconstriction ［J］.Kidney Int，2005，67:1739–1742.

［6］Feig DL，Soletsky B，Johnson RJ.Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension ［J］.JAMA，2008，330:94-132.

［7］Kanbay M，Ozkara A，Selcoki Y，et al.Effect of treatment of hiperuricemia with allopurinl on blood pressure，creatinine clearance，and proteinuria in patients with normal renal function［J］.Int Urol Nephrol，2007，39:1227-1233.

［8］Fang J，Aderman M.Serum uric acid and cardiovascular mortality ［J］.The NHANES I epidemiologic follow-up study，1971-1972.JAMA，2000，283:2404-2410.

［9］Culleton BJ，Larson MG，Kannel WB，et al.Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death:The Framingham Heart Study ［J］.Ann Intern Med，1999，131:7-13.

［10］Navaneethan SD，Beddhu S.Associations of serum uric acid with cardiovascular events and mortality in moderate chronic kidney disease ［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24:1260-1266.