幽門螺桿菌感染的診治進(jìn)展

張慧 綜述，李靜 審校

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科，遼寧 錦州 121000)

幽門螺桿菌是人類最常見的致病菌之一，其感染呈全球分布，已確認(rèn)其感染與多種臨床疾病密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織已將Hp 確定為Ⅰ類致癌原。對(duì)于幽門螺桿菌感染的診斷、根除治療指征以及為達(dá)到根除目的所用的治療方案已逐漸明確，此文結(jié)合2012 年4 月在江西井岡山召開“第四次全國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染處理共識(shí)會(huì)”［1］對(duì)根除幽門螺桿菌診斷及治療方案及相關(guān)問題的新進(jìn)展作一綜述。

1 概 述

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是世界各地最常見的感染性疾病原之一［2］，它是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細(xì)菌，是一種微需氧細(xì)菌，環(huán)境氧要求5%～8%，強(qiáng)動(dòng)力性是Hp 致病的重要因素。Hp 到達(dá)胃黏膜表面后，通過粘附素，牢牢地與胃上皮細(xì)胞連接在一起，避免隨食物一起被胃排空，并分泌過氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶，保護(hù)其不受中性粒細(xì)胞的殺傷。Hp 富含尿素酶，通過尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨，在菌體周圍形成“氨云”保護(hù)層，以抵抗胃酸的殺滅作用。Hp 損害胃黏膜是由它的許多毒力因子導(dǎo)致的，其中最重要的是空泡細(xì)胞毒素(Vac A)和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(Cag A)。Hp 作為慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織淋巴瘤等上消化道疾病的重要發(fā)病因子，已日益受到重視［3］。隨著人們對(duì)相關(guān)性疾病認(rèn)識(shí)的統(tǒng)一，常見胃十二指腸疾病及其他相關(guān)性疾病的防治措施發(fā)生了根本性的變革［4-6］，根除Hp 對(duì)上消化道疾病及相關(guān)性疾病的防治至關(guān)重要。

2 Hp 的流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查表明Hp 是世界上感染率最高的細(xì)菌之一，其感染呈全球分布，感染率因不同國家而異，發(fā)達(dá)國家感染率低于發(fā)展中國家［7］，同一國家的各個(gè)地區(qū)的感染率也不相同。我國Hp 感染率總體上仍然很高，成人中感染率達(dá)到40%～60%。各地區(qū)人群Hp 感染率最低達(dá)20%，最高達(dá)90%［8］，慢性胃炎及消化性潰瘍患者胃黏膜標(biāo)本中Hp 檢出率超過90%以上。Hp 的感染有明顯的季節(jié)分布特征，以7～8 月份為高峰［9］。胃病患者中Hp 檢出率遠(yuǎn)高于正常人群中總的檢出率，這說明Hp 感染者并不都得胃?。?0］。這可能還蘊(yùn)藏著與致病有關(guān)的其他因素，特別是遺傳因素;另外與社會(huì)經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生狀況有關(guān)?，F(xiàn)已證明胃癌高發(fā)區(qū)不僅與該地區(qū)人群中Hp 感染率高有關(guān)，還與人群中Hp 的早發(fā)感染有關(guān)，有數(shù)據(jù)表明，很多患者感染于兒童時(shí)期，尤其是1 周歲內(nèi);人類一旦感染Hp后，若不進(jìn)行治療，幾乎終身處于持續(xù)感染中。因此感染率總的來講隨著年齡增大而增長。

3 Hp 感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組于2012 年4 月“第四次全國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染處理共識(shí)會(huì)”中指出Hp感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［11］:符合下述三項(xiàng)之一者可判斷為Hp 現(xiàn)癥感染:(1)胃黏膜組織RUT (快速尿素酶試驗(yàn))、組織切片染色或培養(yǎng)三項(xiàng)中任一項(xiàng)陽性;(2)13-C 或14-C UBT (尿素呼氣試驗(yàn))陽性;(3)H.Psa (糞便Hp 抗原檢測)檢測(經(jīng)過臨床驗(yàn)證的單克隆抗體法)陽性。血清Hp 抗體檢測(經(jīng)臨床驗(yàn)證、準(zhǔn)確性高的試劑)陽性提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。

4 Hp 的根除治療

4.1 背景

抗菌藥物廣泛應(yīng)用后其耐藥性亦在逐年上升，用于根除治療Hp 的抗菌藥物也是如此［12］。經(jīng)典的7 日標(biāo)準(zhǔn)3 聯(lián)療法的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%［13］。標(biāo)準(zhǔn)3 聯(lián)療法的療程延長至10 日或14日，根除率也是僅能提高約5%。近些年來國際上推薦的根除方案，如序貫療法 (sequential therapy):PPI+阿莫西林5 日，PPI +克拉霉素+甲硝唑5 日，共10 日;伴同療法(concomitant therapy):同時(shí)服用PPI +克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑;左氧氟沙星3 聯(lián)療法:PPI +左氧氟沙星+阿莫西林。序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)3 聯(lián)療法相比在我國多中心隨機(jī)對(duì)照研究中并未顯示優(yōu)勢［14］。伴同療法在我國尚缺乏大宗資料統(tǒng)計(jì)分析，左氧氟沙星3 聯(lián)療法需同時(shí)應(yīng)用3 種抗生素，不僅有較大藥物不良反應(yīng)，還使治療失敗后抗菌藥物選擇余地減小，在此背景下，經(jīng)典的鉍劑四聯(lián)方案:鉍劑+PPI +四環(huán)素+甲硝唑的療效再次得到確認(rèn)。最新的MaastrichtⅣ共識(shí)中指出:一線方案在克拉霉素高耐藥率(＞15%～20%)地區(qū)，首先推薦鉍劑四聯(lián)方案，如無鉍劑，推薦序貫療法或伴同療法;在克拉霉素低耐藥率地區(qū)除推薦標(biāo)準(zhǔn)3 聯(lián)療法外，也推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案?？傊?，面對(duì)抗菌藥物耐藥率上升的趨勢，鉍劑四聯(lián)療法再次引起重視。經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案的新用法:除上述經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案外，還可將鉍劑加入(1)PPI+阿莫西林+克拉霉素，或(2)PPI +阿莫西林+呋喃唑酮，或(3)PPI +阿莫西林+氟喹諾酮類藥物，組成4 聯(lián)方案。

4.2 根除治療方案

4.2.1 根除治療方案組成

表1 推薦的四聯(lián)方案中抗菌藥物的劑量及用法

推薦鉍劑+PPI +2 種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法(劑量及用法見表1)。抗菌藥物組成方案有4種:(1)阿莫西林+克拉霉素;(2)阿莫西林+左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮。4 種方案不區(qū)分一線二線藥物，選擇其中的1 種方案作為初次治療(initial therapy)。如初次治療失敗，可在剩余的方案中再選擇1 種方案進(jìn)行補(bǔ)救治療(rescue therapy)。

4.2.2 對(duì)于特殊情況者用藥方案組成 青霉素過敏者推薦的抗菌藥物組成方案為:(1)克拉霉素+左氧氟沙星;(2)克拉霉素+呋喃唑酮;(3)四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;(4)克拉霉素+甲硝唑。方案中抗菌藥物的劑量和用法同含有阿莫西林的方案(表1)。青霉素過敏者初次治療失敗后，抗菌藥物選擇余地小，應(yīng)盡量提高初次治療根除率。對(duì)鉍劑有禁忌者或證實(shí)Hp 耐藥率仍較低的地區(qū)，也可選用非鉍劑方案，包括標(biāo)準(zhǔn)3 聯(lián)方案、序貫療法或伴同療法。

4.2.3 根除治療的療程問題 大量實(shí)驗(yàn)證明鉍劑四聯(lián)療法延長療程可在一定程度上提高療效，故推薦10 日或14 日療程取代7 日方案。

4.2.4 2 次治療失敗后的再治療 如果經(jīng)過上述四聯(lián)方案中2 種方案治療，療程均為10 日或14日，失敗后再次治療時(shí)，失敗可能性較大。在這種情況下，方案的選擇需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在全面評(píng)估已用藥物、分析可能失敗原因的基礎(chǔ)上，精心設(shè)計(jì)，需要評(píng)估根除治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。對(duì)于胃MALT淋巴瘤、有并發(fā)癥史的消化性潰瘍、有胃癌危險(xiǎn)的胃炎(嚴(yán)重全胃炎、胃體為主胃炎或嚴(yán)重萎縮性胃炎等)或有胃癌家族史者，根除Hp 獲益較大，仍需積極進(jìn)一步治療，此時(shí)再進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的意義可能亦不大［15-17］。

5 Hp 感染根除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)在根除治療結(jié)束至少4 w 后進(jìn)行，首選UBT。符合下述三項(xiàng)之一者可判斷為Hp 根除:(1)13-C 或14-C UBT 陰性;(2)HpSA 檢測陰性;(3)基于胃竇、胃體兩個(gè)部位取材的RUT 均陰性。

6 展 望

某些微生物制劑，可以減輕Hp 導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，是否可提高根除率有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)中藥博大精深，是否有些藥物可以起到根除Hp作用［18］，尚不明確。研制疫苗對(duì)預(yù)防和控制Hp感染具有十分重要的意義。接種Hp 疫苗是預(yù)防和控制Hp 感染最為有效的措施。接種疫苗可以清除動(dòng)物體內(nèi)已感染的Hp，具有治療作用。經(jīng)過20 余年的發(fā)展，Hp 疫苗在動(dòng)物模型建立、候選抗原的選擇、佐劑和投遞方式的優(yōu)化等方面均已取得了較大突破，至于何時(shí)能投入臨床應(yīng)用以及效果如何尚不明確。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌科研協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告(2012.江西)［J］.中華消化雜志，2012，32 (10):651-655.

［2］Salehi Z，Mollasalehi H，Jelodar MH，et al.The relationship between Helicobacter priori infection and gastric adenocarcinoma in NorthernIran ［J］.Oncol Res，2010，18 (7):323-328.

［3］Esmat G，El-Bendary M，Zakarya S，Ela MA，Zalata K.Roleof Helicobacter pylori in patients with HCV-related chronichepatitis and cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma:possible association with disease progression ［J］.J Viral Hepat，2012，19 (7):473-479.

［4］Takuma Y.Helicobacter pylori infection and liver diseases ［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2011，38 (5):362-364.

［5］Shen Z，Qin Y，Liu Y，et al.Helicobacter pylori Infection Is Associated with the Presence of Thyroid Nodules in the Euthyroid Population ［J］.Cut，2013，11 (8):559-603.

［6］Yuan W，Li Yumin，Yang Kehu，et al.Iron deficiency anemia in Helicobacter pylori infection:meta-analysis of randomized controlled trials ［J］.Scand J Gastroenterol，2010，45:665-676.

［7］World Gastroenterology Organisation.World Gastroenterology Organisation Global Guideline:Helicobacter pylori in developing countries ［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45:383-388.

［8］張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15:265-270.

［9］Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain C，et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection:the Maastricht III Consensus ［J］.Consensus Report Gut，2007，56 (6)∶ 772-781.

［10］陳穎，徐三平.H pylori 感染與胃外疾病的研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2009，17 (29):3008-3013.

［11］Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report ［J］.Cut，2012，(61):646-664.

［12］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組、全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對(duì)治療的影響-全國多中心臨床研究［J］.胃腸病學(xué)，2007，12:525-530.

［13］成虹，胡伏蓮，張國新，等.含左氧氟沙星三聯(lián)療法一線治療幽門螺桿菌感染:多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90:79-82.

［14］Kim JS，Ji JS，Lee BI，et al.Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection in Asians:Systematic review and meta-analysis ［J］.Epub，2013，10:2210-7401 (13)220-229.

［15］Saad AM，ChoudharyA，BechtoldML.Effect of Helicobacter pylori treatment on gastroesophageal reflux disease (GERD):meta-analysis of randomized controlled trials ［J］.Scand J Gastroenterol，2012，47:129-135.

［16］Qian B，Ma S，Shang L，etal.Effects of Helicobacter pylori eradication on gastroesphageal reflux disease ［J］.Helicobacter，2011，16:255-265.

［17］Hagiwara T，Mukaisho K，Nakayama T，et al.Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocainoma development in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori ［J］.Gut，2011，60:624-630.

［18］張萬岱.中西醫(yī)結(jié)合提高幽門螺桿菌根除率的探討［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(臨床決策論壇版)，2012，33:12-13.