慢性腎臟疾病與高尿酸血癥的相關(guān)性研究

劉勇，張道友

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

在過去的幾十年里，CKD 已經(jīng)成為一個(gè)全球性的健康問題，雖然CKD 臨床表現(xiàn)不明顯且進(jìn)展緩慢，但是CKD 也是一種不可逆性的病變，往往會(huì)發(fā)展為終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)。ESRD 的患者需要行腎臟替代治療，這樣不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)也給患者帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如果可以明確CKD發(fā)病的危險(xiǎn)因素并對(duì)其盡早進(jìn)行臨床干預(yù)，那么也許可以阻止CKD 的發(fā)生。

在很早以前，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，高尿酸血癥及腎臟疾病之間是互相有關(guān)聯(lián)的［1］。慢性尿酸性腎臟會(huì)導(dǎo)致大量的尿酸鹽晶體沉積于腎間質(zhì)，并引起腎間質(zhì)的纖維化及腎小動(dòng)脈硬化［2］。然而，對(duì)高尿酸血癥的病人進(jìn)行腎臟活組織檢查時(shí)，我們卻很少能觀察到尿酸晶體的沉積［3］。取而代之的是，我們能經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈及腎小動(dòng)脈的硬化。同樣的，我們對(duì)高尿酸血癥大鼠模型進(jìn)行類似的觀察及研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可以通過一些潛在的病理機(jī)制加速腎臟疾病的進(jìn)展，這些病理機(jī)制包括，系統(tǒng)性高血壓，環(huán)氧化酶調(diào)節(jié)異常，血栓素誘導(dǎo)的血管疾病［4］，微血管改變導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［5］，以及引起腎血管性高血壓的入球小動(dòng)脈疾?。?］。

近來一些流行病學(xué)研究證實(shí)，高尿酸血癥是CKD［7-8］以及心血管疾?。?］的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。然而，也有一些學(xué)者提出，高尿酸血癥不是CKD 的真正危險(xiǎn)因素［10-11］，因?yàn)楦吣蛩嵫Y的病人往往具有一些已經(jīng)明確的CKD 危險(xiǎn)因素，比如糖尿病，高血壓，脂代謝紊亂，肥胖，吸煙及胰島素抵抗。雖然一些流行病學(xué)研究通過多因素分析對(duì)一些明確的危險(xiǎn)因素調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平仍然是CKD的危險(xiǎn)因素［12-13］。但并不是所有的流行病學(xué)研究都支持尿酸是慢性腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)［10-11］1722-1725，1908-1919。因此，關(guān)于尿酸與慢性腎臟疾病之間的關(guān)聯(lián)，目前仍存在很大的爭議。

為了探討CKD 與高尿酸血癥之間的關(guān)聯(lián)性，了解高尿酸血癥對(duì)腎臟的損害。本研究選擇安徽省蕪湖市弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科198 例病人進(jìn)行橫斷面研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科2012 年6 月至2014 年2 月住院患者198 例為研究對(duì)象，年齡為18～60 歲。病因包括慢性腎小腎炎86 例，高血壓腎病27 例，糖尿病腎病31例，腎病綜合癥35 例及尿路感染19 例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)3 個(gè)月內(nèi)無因病情危重行搶救治療;(2)兩周內(nèi)無行手術(shù)治療或有創(chuàng)操作;(3)無惡性腫瘤病史;(4)無明顯消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病;(5)無嚴(yán)重感染性疾病;(6)未應(yīng)用抑制尿酸藥物或者行替代治療。

1.2 研究方法 本研究采取橫斷面研究，根據(jù)入院患者UA 水平分成4 組。第1 組為UA 值≤5.3 mg/dL (對(duì)照組)，第2 組為UA 值5.4～6.4 mg/dL，第3 組UA 值6.5～7.6 mg/dL，第4 組UA 值≥7.7 mg/dL。比較各組之間，年齡，體重，體重指數(shù)，血壓等相關(guān)指標(biāo)之間是否有差異。采用二分類Logistic 回歸分析來調(diào)整各混雜因素的影響，并計(jì)算出各尿酸組的尿酸對(duì)CKD 的OR 值。

1.3 數(shù)據(jù)采集 患者入院后進(jìn)行體重及身高的測量并記錄下數(shù)據(jù)。使用公式:體重(kg)/身高2(m)=BMI (kg/m2)，來計(jì)算體重指數(shù)。待患者處于靜息狀態(tài)時(shí)，測量患者的收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，取兩次測量的平均值。患者入院后保持空腹過夜，于清晨空腹采集血標(biāo)本，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清TC、TG、血尿酸、SCR、血糖。應(yīng)用Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)公式來計(jì)算GFR，GFR=186 × (Scr)-1.154 × 年齡-0.203 (0.742 女性) × (1.21黑人)［14］。

1.4 CKD 定義 當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)大于等于60 mL/ (min·1.73 m2)定義為非CKD。而當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)小于60 mL/ (min·1.73 m2)定義為CKD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。多組之間的數(shù)據(jù)的比較，計(jì)量資料采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。選用二分類Logistic 回歸分析來調(diào)整混雜因素的影響并分析UA 與CKD 之間的關(guān)系，可信區(qū)間為95%。

2 結(jié) 果

2.1 CKD 組與非CKD 組臨床特征的比較 在所有研究對(duì)象中，96 人患有CKD (GFR ＜60 mL/min/1.73 m2)。CKD 組GFR值為52.36 ± 7.52 mL/min/1.73 m2，非CKD 組GFR 值為79.31 ±13.15 mL/min/1.73 m2。CKD 組的年齡，體重，BMI，SBP，DBP，血尿酸，TC，空腹血糖比非CKD 組更高(P ＜0.05)。但CKD 組的GFR 值低于非CKD 組。CKD 組與非CKD 組之間的TG 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

2.2 不同尿酸水平組的臨床特征的比較 根據(jù)所有研究對(duì)象的尿酸水平，將研究對(duì)象分為4 組，第1 組為:尿酸值≤5.3 mg/dL (對(duì)照組)，第2 組為:尿酸值5.4～6.4 mg/dL，第3 組為:尿酸值6.5～7.6 mg/dL，第4 組為:尿酸值≥7.7 mg/dL。第4 組的BMI，體重，SBP，DBP，TC，TG，SCR水平比其他各組均要高，而其GFR 值比其他組均要低(P ＜0.01)。第4 組的年齡及空腹血糖值與其他3 組相比無明顯差異(見表2)。

2.3 不同尿酸水平組的CKD 的患病率及尿酸對(duì)CKD 的OR 值 第1 組CKD 的患病率為18%，第2 組CKD 患病率為35%，第3 組CKD 患病率為52%，第4 組CKD 患病率為82% (P ＜0.01，見圖1)。對(duì)各組變量均進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，可以發(fā)現(xiàn)UA 與CKD 之間有明顯的相關(guān)性。當(dāng)未對(duì)年齡，體重，BMI，SBP，DBP，TC，TG，血尿酸等混雜因素進(jìn)行調(diào)整時(shí)，第1 組UA 與CKD之間無相關(guān)關(guān)系，OR 值=1，第2 組UA 的OR 值為2.21 (95%CI，1.37～4.59)，第3 組UA 的OR值為3.47 (95%CI，2.23～4.89)，第4 組UA 的OR 值為8.63 (95%CI，5.07～12.43)。當(dāng)對(duì)相關(guān)混雜因素調(diào)整后，第1 組UA 的OR 值仍然為1，第2 組UA 的OR 值 為2.54 (95% CI，1.51～4.83)，第3 組UA 的OR 值為4.65 (95% CI，2.73～6.21)，第4 組UA 的OR 值為11.68 (95%CI，6.41～15.92)，見表3。

表1 CKD 組與非CKD 組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

表2 不同尿酸水平組之間的數(shù)據(jù)的比較

表3 各尿酸水平組與CKD 患病率的Logistic 回歸分析，尿酸對(duì)CKD 的OR 值

3 討 論

此次研究主要發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與CKD 的發(fā)病率存在在正變關(guān)系。并且這種關(guān)系獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素，比如糖尿病，高血壓，肥胖等。

眾所周知，高尿酸血癥通常出現(xiàn)在有高心血管危險(xiǎn)因素的病人中，比如代謝綜合征，高血壓，腎臟疾病，或者心血管疾病的病人［15-17］。與這些已發(fā)現(xiàn)的觀察資料相一致的是，我們還發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可以預(yù)測正常人群及高心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的心血管及腎臟疾病的發(fā)展。大量近期和早期流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，高尿酸血癥與心血管事情及死亡率的關(guān)聯(lián)不僅發(fā)生在正常人群中，而且也存在于高血壓，腎臟疾病或者有基礎(chǔ)心血管疾病的病人身上［18］。

在日本、歐洲及美國的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與CKD 患病率之間存在相關(guān)關(guān)系［8，19-20］1265-1273。Obermayr 等人對(duì)17 375 個(gè)正常的維也納人進(jìn)行7 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，UA 每增加2 mg/dL 就會(huì)成為慢性腎臟疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.69;95% CI，1.59～1.80)［8］1265-1273。Domrongkitchaiporn 等人通過一項(xiàng)長達(dá)12 年的隊(duì)列研究證實(shí)了，高尿酸血癥是腎功能下降的危險(xiǎn)因素(調(diào)整后OR=1.82;95%CI，1.12～2.98)［7］791-799。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同樣表明，高尿酸血癥能導(dǎo)致腎功能下降及腎臟疾病的進(jìn)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)UA 可以通過一些病理機(jī)制，比如高血壓、環(huán)氧化酶2 (COX-2)的調(diào)節(jié)、血栓素誘導(dǎo)的血管疾病，來加速腎臟疾病的進(jìn)展［4］2888-2897。一些證據(jù)顯示，UA 可以引起血壓的增高，入球小動(dòng)脈疾病及腎間質(zhì)的纖維化、膠原蛋白沉積、巨噬細(xì)胞滲出［21-23］。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，利用黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)及促尿酸排泄劑(苯溴馬隆)來降低血尿酸濃度會(huì)起到防治高血壓及腎小管間質(zhì)的損傷［3］31-37。以上研究發(fā)現(xiàn)都暗示了，高尿酸血癥與血壓的升高密切相關(guān)，而血壓升高又會(huì)加重腎臟功能的損害，同時(shí)也表明了高尿酸血癥是慢性腎臟疾病潛在的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

但是，在早期的研究中，一些學(xué)者并不認(rèn)為高尿酸血癥是CKD的真正的危險(xiǎn)因素［11-12］1908-1919，347-352。他們提出，因?yàn)槟I血管阻力增加能導(dǎo)致UA 重吸收增加，所以CKD 的病人出現(xiàn)高尿酸血癥只是反映了此類病人的腎血管阻力增加。然而這些早期的研究規(guī)模相對(duì)較小［7-8，19］791-799，1265-1273，691-699。近期的一些研究則發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是腎功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8，19］1265-1273，691-697。因此，這些研究及我們的研究結(jié)果一致認(rèn)為高尿酸血癥也許促進(jìn)了腎臟疾病的發(fā)生及進(jìn)展。

本次研究尚有一些不足之處及局限性。第一，由于將GFR≥60 mL/ (min·1.73 m2)的病人均歸類為非CKD。所以本次研究主要是針對(duì)CKD3-5 期病人進(jìn)行分析。第二，本次研究樣本例數(shù)偏小，研究對(duì)象主要為弋磯山腎內(nèi)科住院病人，這樣就導(dǎo)致本次研究結(jié)果未能全面綜合的反映出CKD與尿酸之間的關(guān)聯(lián)。第三，本次研究為橫斷面研究，若要更好的反應(yīng)尿酸與CKD 之間的因果關(guān)系，仍需要進(jìn)行隊(duì)列研究分析。

圖1 各尿酸組的CKD 患病率

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