張歡，馬曉冉，孫曉晨（.北京清華長庚醫(yī)院麻醉科，北京 08；.北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)科，北京 00044）

肝移植術(shù)中大量失血是困擾移植團(tuán)隊的難題之一，也是影響預(yù)后的重要因素。準(zhǔn)確評估患者術(shù)前狀態(tài)，預(yù)測術(shù)中出血的風(fēng)險，據(jù)此制定麻醉管理中的干預(yù)方案，是肝移植手術(shù)團(tuán)隊，尤其是麻醉醫(yī)生的核心任務(wù)?？估w溶治療作為肝移植手術(shù)中減少術(shù)中失血的重要手段之一，已經(jīng)取得了良好的臨床療效，本文對其中常用藥物抑肽酶（AP）、6-氨基己酸（EACA）和氨甲環(huán)酸（TA）在肝移植手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)行了回顧，同時介紹了近年來關(guān)于AP的新觀點(diǎn)。

在過去的40多年里，由于手術(shù)技術(shù)、麻醉管理措施的改進(jìn)，肝移植手術(shù)已經(jīng)成為治療終末期肝病的首選方法[1]。在圍手術(shù)期眾多事件中，大量失血和輸血一直是困擾臨床醫(yī)生的難題，也曾經(jīng)是制約肝移植發(fā)展的重要原因之一[2]。由于大量失血與術(shù)后發(fā)病率和病死率的密切關(guān)系，促使人們針對失血的機(jī)制及其對預(yù)后的影響進(jìn)行了深入的研究?？估w溶藥通過抑制血漿激肽釋放酶、纖溶酶和纖溶酶原等抑制纖溶過程，達(dá)到止血的目的，已成為肝移植麻醉中減少失血的必要手段。因此，了解各種抗纖溶藥的作用機(jī)制和臨床療效，根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)擇優(yōu)選擇藥物顯得尤為重要。

1 肝移植術(shù)中失血的主要原因與輸血量預(yù)測

1.1 肝移植術(shù)中大量失血的主要原因

終末期肝病患者凝血因子的合成嚴(yán)重受損。門脈高壓脾功能亢進(jìn)（脾亢）使血小板聚集功能下降，血小板數(shù)量減少。內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，組織纖溶酶原激活物（t-PA）釋放增多，α2-抗纖溶酶（α2-AP）及纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）消耗，導(dǎo)致纖溶活性增加，因而術(shù)前和術(shù)中患者常存在低凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。加之門脈高壓所致側(cè)支循環(huán)豐富，手術(shù)創(chuàng)面大以及血液稀釋引起凝血功能進(jìn)一步下降等因素，可導(dǎo)致術(shù)中出血量大大增加。

1.2 肝移植術(shù)中輸血量預(yù)測

肝移植手術(shù)術(shù)中輸血量一般在0～50 U紅細(xì)胞（RBC）。在肝移植手術(shù)成熟開展的移植中心，術(shù)中失血情況很大程度上取決于患者術(shù)前的器官功能狀態(tài)，這為采用術(shù)前化驗(yàn)指標(biāo)預(yù)測術(shù)中失血風(fēng)險提供了可能。術(shù)前對術(shù)中輸血量進(jìn)行預(yù)測是術(shù)前評估的重要部分，尤其對于術(shù)中進(jìn)行個體化干預(yù)、改善預(yù)后及合理利用醫(yī)療資源具有重要意義。

自1993年以來，國外多項(xiàng)研究試圖建立相對準(zhǔn)確的肝移植術(shù)中輸血量預(yù)測模型，其中2006年McCluskey等[3]發(fā)現(xiàn)，年齡、術(shù)前血紅蛋白含量、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計數(shù)、血肌酐、白蛋白、二次肝移植手術(shù)史對預(yù)測術(shù)中輸血量意義較大。采用上述指標(biāo)預(yù)測肝移植術(shù)中輸血量（＞6 U RBC），模型的特異度為87%，敏感度為58%，具有很好的臨床應(yīng)用價值。此后，Escoresca Ortega等[4]研究進(jìn)一步證實(shí)了McCluskey預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。

其他相關(guān)研究建立的預(yù)測因子還包括尿素氮、膽紅素水平、Child-Pugh評分、美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）分級以及術(shù)中是否采用門腔分流等。但總體而言，目前尚缺乏經(jīng)過多中心認(rèn)證的、國際通用的肝移植術(shù)中輸血量預(yù)測模型。

2 肝移植術(shù)中纖溶功能變化與抗纖溶治療的意義

纖溶系統(tǒng)包括纖溶酶原激活物（PA）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）、纖溶酶原、纖溶酶和纖維蛋白。其中t-PA、PAI的活性和含量可揭示患者體內(nèi)的纖溶狀態(tài)。Porte等[5]研究了20例活體肝移植手術(shù)患者的t-PA活性后發(fā)現(xiàn)，從手術(shù)開始至新肝期循環(huán)開放前30分鐘，t-PA活性無明顯變化；至新肝再灌注前10分鐘開始，肝臟清除作用明顯減弱，t-PA活性開始升高；在新肝再灌注前5分鐘至新肝再灌注后30分鐘，移植肝釋放高水平t-PA，而PAI的水平很低，t-PA活性達(dá)到峰值，此后t-PA活性下降，至新肝再灌注后2.5小時恢復(fù)術(shù)前水平（圖1）。抗纖溶藥通過減少t-PA的產(chǎn)生、阻止纖溶酶對纖維蛋白的降解等不同途徑抑制纖溶過程，因此術(shù)中應(yīng)用抗纖溶藥對血液保護(hù)、減少失血等方面具有重大意義。

圖1 20例肝移植患者術(shù)中t-PA的變化

3 抗纖溶藥

3.1 AP

AP是一種從牛腮腺、肺或胰腺提取的廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制胰蛋白酶、血漿激肽釋放酶、組織激肽釋放酶及其他絲氨酸蛋白酶，減少緩激肽的釋放，從而減少t-PA的生成（圖2）。AP在心臟手術(shù)中被普遍采用以減少術(shù)中失血，而許多臨床研究顯示，在肝移植術(shù)中，尤其在無肝及再灌注早期，AP也能明顯減少纖維蛋白的溶解和術(shù)中失血，保護(hù)血小板功能，同時明顯減少對血制品的需求。此外，AP還具有一定的抗炎作用。AP的副作用主要包括過敏反應(yīng)、劑量相關(guān)的腎功能異常以及血栓形成。

圖2 抑肽酶的作用機(jī)制

比較有代表性的是2000年P(guān)orte等[6]發(fā)表的一項(xiàng)6個移植中心參加的隨機(jī)雙盲對照研究，137例肝移植患者被分為3組，分別給予高劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量AP和安慰劑。其中，高劑量組在手術(shù)切皮前先靜脈給予2×106kU負(fù)荷劑量，然后以1×106kU/h的速度持續(xù)輸注至新肝期2小時，另外在新肝血管開放前30分鐘追加1×106kU。標(biāo)準(zhǔn)劑量組在手術(shù)切皮前先靜脈給予2×106kU的負(fù)荷劑量，然后以0.5×106kU/h的速度持續(xù)輸注至新肝期2小時（圖3）。結(jié)果表明，與安慰劑組比較，治療組顯著減少術(shù)中失血量，其中高劑量組降低60%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組降低44%。術(shù)中輸血量治療組亦少于安慰劑組，高劑量組減少37%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組減少20%。而不良反應(yīng)如血栓事件，高劑量組和安慰劑組有2例患者發(fā)生，標(biāo)準(zhǔn)劑量組無。術(shù)后30天病死率比較，高劑量組、標(biāo)準(zhǔn)劑量組和安慰劑組分別是6.5%、4.7%和8.3%，3組無明顯差別（P=0.79）。因此得出結(jié)論：AP用于成人患者肝移植術(shù)中可以有效減少術(shù)中輸血，無明確禁忌證者建議常規(guī)使用。

圖3 AP給藥方式（高劑量/標(biāo)準(zhǔn)劑量）

此后，多篇文章[7-9]先后發(fā)表，肯定AP在減少肝移植術(shù)中失血方面的積極作用。同時發(fā)現(xiàn)與未使用抗纖溶藥患者相比，AP并不增加腎功能衰竭（腎衰）、血栓以及死亡風(fēng)險。2006年前后，刊登在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志中的幾篇文章相繼對AP的安全性提出了質(zhì)疑，指出在高風(fēng)險和低風(fēng)險心臟手術(shù)患者中，AP可增加腎衰和死亡的風(fēng)險[10]。此外，與TA相比，AP并不減少失血量[11]。2008年，發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的BART研究對高風(fēng)險心臟手術(shù)患者術(shù)中使用不同抗纖溶藥（AP、TA、EACA）進(jìn)行比較，在肯定AP止血有效性的同時，發(fā)現(xiàn)使用AP的患者術(shù)后30天病死率增加50%，迫使研究提前終止[11]。由于該研究的發(fā)表，AP的安全性受到全面質(zhì)疑，其在各個國家和地區(qū)相繼退市，不再應(yīng)用于臨床中。

然而，BART數(shù)據(jù)自發(fā)表后飽受爭議：有人認(rèn)為其僅包含了高風(fēng)險患者資料，并不適用于所有心臟手術(shù)以及其他部位手術(shù)患者；研究設(shè)計之初并非將病死率作為主要研究結(jié)果，導(dǎo)致后續(xù)檢驗(yàn)效能不足；研究半途終止，未達(dá)到原先計算得到的病例數(shù)等。2013年7月Walkden等[12]發(fā)表關(guān)于AP退市前后成人心臟手術(shù)圍手術(shù)期病死率的研究結(jié)果表明，AP退市后，出血、急診二次開胸、急性腎損傷等并發(fā)癥發(fā)生率增加，尤其是高?；颊?，該發(fā)生率進(jìn)一步提高，且術(shù)后30天病死率在AP退市后有所增加（圖4）。

2011年9月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)表關(guān)于AP的安全報告，稱非復(fù)雜心臟手術(shù)患者使用AP可能收益大于風(fēng)險[13]。隨后AP重新在加拿大入市，但僅限于單純的冠狀動脈旁路移植手術(shù)（CABG）。2012年2月，歐洲藥品局在重新評估抗纖溶藥的收益風(fēng)險后，也建議對AP取消禁令[14]。未來AP能否重返臨床以及應(yīng)用在肝移植術(shù)中值得關(guān)注。

3.2 TA和EACA

TA是賴氨酸的合成衍生物，與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)有高親和性，可使纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)飽和，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白和纖溶酶重鏈間的相互作用。纖溶酶雖然能繼續(xù)形成，但不能與纖維蛋白或纖維蛋白單體相結(jié)合，TA阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達(dá)到止血的作用。低劑量TA能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量TA能直接抑制纖溶酶的蛋白溶解酶活性，也能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性，止血作用更為顯著。

EACA和TA的作用機(jī)制一樣，但后者的半衰期更長，效能是前者的6～10倍。在AP退市后，TA就成為臨床抗纖溶治療的首選藥物，其在肝移植術(shù)中的給藥方法為：切皮前給予1～2 g的負(fù)荷量，然后以10～20 mg/（kg·h）的速度輸注至新肝期2小時。

和AP相比，TA作為一種人工合成抗纖溶藥，不良反應(yīng)相對較少。Lozano等[15]對414例進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，TA在明顯減少輸血量的同時，不增加血栓形成的風(fēng)險。Ickx等[16]在比較肝移植術(shù)中AP和TA對失血量和輸血量影響的研究中發(fā)現(xiàn)，AP組（280 mg負(fù)荷，隨后70 mg/h持續(xù)輸注）與TA組（40 mg/kg負(fù)荷，隨后40 mg/h持續(xù)輸注）比較，在無肝期末開始輸注至新肝期2小時，兩組術(shù)中失血量、輸血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；AP組凝血作用較強(qiáng)，TA組抗纖溶的作用較強(qiáng)。在其他對比AP和TA的各項(xiàng)研究中，也表明兩者效果相當(dāng)，值得肯定，且沒有增加血栓發(fā)生等不良事件。常用抗纖溶藥在肝移植術(shù)中應(yīng)用的比較見表1。

表1 肝移植術(shù)中常用抗纖溶藥AP、TA、EACA的比較

3.3 烏司他丁

烏司他丁是從男性尿液中提取出的廣譜蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用。嚴(yán)格意義上講，該藥并不屬于抗纖溶藥，但因其可能參與凝血因子和纖溶過程的調(diào)控，因而在理論上間接具備了抗纖溶藥的一些特性。目前了解的烏司他丁凝血調(diào)控機(jī)制為：① 抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ等的過度激活，減少凝血因子的大量消耗，有利于維護(hù)術(shù)后凝血系統(tǒng)的正常功能；② 抑制纖溶酶，進(jìn)而抑制纖溶系統(tǒng)的激活，減少纖維蛋白的分解，使已形成的血栓更加穩(wěn)固；③ 改善血小板、花生四烯酸代謝，對維護(hù)血小板正常聚集功能、維護(hù)血管正常舒縮功能及內(nèi)皮細(xì)胞完整性具有重要意義。

曾有研究表明，烏司他丁呈劑量依賴性改善肝移植無肝期和新肝期的凝血狀況，并減少術(shù)中的輸血量[23]。但國內(nèi)各個研究結(jié)果不一，仍缺乏足夠的證據(jù)證明其減少術(shù)中失血的有效性。

3.4 Ecallantide（DX88）

Ecallantide是一種強(qiáng)效、特異性重組激肽釋放酶抑制劑，在凝血系統(tǒng)以及緩激肽系統(tǒng)中起重要作用，主要用于治療遺傳性血管水腫。Bokesch等[24]進(jìn)行的大樣本、隨機(jī)、多中心Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)該藥可減少體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者失血，有效性次于TA。遺憾的是，研究過程中，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者病死率增高而使研究半途終止。盡管原因可能來自兩組患者嚴(yán)重程度的匹配，但藥物研發(fā)公司最終放棄了該藥的進(jìn)一步臨床研究。

3.5 CU-2010

CU-2010是改良小分子蛋白酶抑制劑，具有抗纖溶和抗凝作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，其與纖溶酶的親和力高于AP，同時較TA強(qiáng)10倍。該藥還能抑制激肽釋放酶和凝血因子Ⅹa和Ⅺa。有可能作為新型節(jié)約用血用藥，取代AP。

4 小 結(jié)

根據(jù)術(shù)前變量預(yù)測肝移植術(shù)中輸血，對患者進(jìn)行術(shù)前評估、合理利用醫(yī)療資源以及選擇個體化的管理措施，具有重要的臨床意義?？估w溶治療作為肝移植術(shù)中減少失血的重要手段，應(yīng)在對患者進(jìn)行仔細(xì)評估后常規(guī)使用，以達(dá)到節(jié)約用血、改善肝移植預(yù)后的目的。此外，新型抗纖溶藥的應(yīng)用前景值得關(guān)注。