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    霉酚酸酯在兒童肝移植中應用的單中心研究

    2014-11-23 07:01:18李俊杰李江郭慶軍滕大洪孫曉葉蔡金貞天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心天津300192
    實用器官移植電子雜志 2014年5期
    關(guān)鍵詞:供肝克莫司免疫抑制

    李俊杰,李江,郭慶軍,滕大洪,孫曉葉,蔡金貞(天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心,天津 300192)

    在成人肝移植中,霉酚酸酯(MMF)類藥物作為免疫抑制劑已經(jīng)廣泛應用于臨床,其療效得到了認可。尤其對于那些受到鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)影響而導致腎臟損害的患者,通過使用MMF類藥物,可以減少應用CNI類藥物,同時還能保持有效的免疫抑制[1]。所以應用MMF類藥物對于肝移植術(shù)后患者的長期生存以及生活質(zhì)量都有十分重要的影響。

    我國兒童肝臟移植起步晚,對于MMF類藥物在兒童肝移植中應用的研究和報道很少,對于其有效性及毒副作用還缺乏足夠的了解。為了明確這一問題,本研究觀察了12例兒童肝移植患兒應用MMF類藥物的情況,對于該類藥物的臨床應用進行了總結(jié)。

    1 資料和方法

    1.1 臨床資料

    研究對象為2013年8月至2014年8月間進行肝臟移植手術(shù)的18例患兒,其中男性11例,女性7例,手術(shù)時年齡為6~15個月。診斷均為先天性膽道閉鎖,其中術(shù)前接受過肝門空腸吻合術(shù)(葛西手術(shù))的患兒7例,1例患兒雖然術(shù)前曾接受過膽腸吻合,但因肝移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)原有膽腸吻合腸袢過短,于手術(shù)中重新行腸道吻合以延長腸袢長度。18例患兒中3例為嬰兒供肝全肝肝移植,移植物重量受者體重比(GRWR)平均為1.6%,15例為親體供肝活體肝臟移植,供肝類型為左外側(cè)葉,供肝大小為180~320 g,GRWR為2.0%~4.6%。術(shù)中給予甲潑尼龍10 mg/kg誘導治療,術(shù)后免疫抑制方案為他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍,他克莫司血藥濃度維持在80~100 ng/L,甲潑尼龍逐漸遞減至4 mg/d維持。對于他克莫司血藥濃度偏低或者考慮出現(xiàn)排斥反應的患兒加用MMF。MMF使用時間為1~9個月,平均4.3個月。比較加用MMF前后患兒肝功能指標丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、堿性磷酸酶(ALP)的變化。隨訪時間1個月~1年。

    1.2 統(tǒng)計學方法

    計量資料用均數(shù)(范圍)表示,采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié) 果

    18例肝移植患兒中,除1例患兒術(shù)后2周時出現(xiàn)膽腸吻合腸袢腸瘺,經(jīng)保守治療后痊愈外,其余17例患兒均未出現(xiàn)嚴重外科并發(fā)癥。至隨訪結(jié)束時,所有患兒肝功能均處于正常狀態(tài)。8例患兒術(shù)后早期出現(xiàn)肝功能異常,臨床考慮存在排斥反應,但因病變輕微,未行病理檢查證實,加用MMF后肝功能恢復正常(表1)。4例患兒肝功能未出現(xiàn)異常波動,但因為他克莫司未達到目標血藥濃度而加用MMF。

    所有患兒均未出現(xiàn)嚴重的感染并發(fā)癥。9例患兒術(shù)后出現(xiàn)膽管炎,給予減少飲食及抗菌藥物治療后好轉(zhuǎn)。6例未加用MMF的患兒中,有2例出現(xiàn)EB病毒(EBV)感染;而在加用MMF的12例患兒中,有3例出現(xiàn)EBV感染,其中2例合并巨細胞病毒(CMV)感染。上述病毒感染給予抗病毒治療后痊愈。1例患兒在加用MMF 1個月后因腹瀉停藥,停藥后腹瀉好轉(zhuǎn)。在所有病例中未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制。雖然有EBV感染病例,但未出現(xiàn)移植后淋巴增殖性疾?。≒TLD),也沒有其他惡性腫瘤的發(fā)生。

    表1 8例臨床考慮輕度急性排斥反應的患兒加用MMF前后肝功能變化

    3 討 論

    兒童肝臟移植現(xiàn)在常規(guī)具有10年以上的生存時間。度過了術(shù)后第一年,外科性膽管或血管的并發(fā)癥已經(jīng)很少見,而急性排斥反應的發(fā)生率也相應減少[2-3]。小兒肝臟移植最主要的適應證是膽道閉鎖,該病在美國占兒童肝移植的50%,在歐洲為74%,而在我國比例更高[4-5]。早期死亡多發(fā)生在術(shù)后3個月內(nèi)。在術(shù)后1周內(nèi)移植物丟失的主要原因為移植物原發(fā)無功能、肝動脈血栓或門靜脈血栓、嚴重的感染以及多器官功能衰竭(<10%)。其他明顯的并發(fā)癥是急性排斥反應(50%)、慢性排斥反應(10%)、膽瘺以及膽道狹窄(5%~25%)、病毒感染(特別是CMV以及EBV),急性腎功能損傷,以及水電解質(zhì)失衡。1年生存率為90%,15~20年生存率為75%[6]。對于患兒長期生存的關(guān)注,逐漸轉(zhuǎn)為盡量減少免疫抑制藥物的毒副作用,以及它們對于生長發(fā)育、骨骼健康、腎功能及生活質(zhì)量的影響。

    CNI藥物是目前移植免疫抑制的核心藥物。但其存在相應的副作用。CNI類藥物的副作用是劑量依賴性的,而且會對長期的生存質(zhì)量造成影響。MMF類藥物聯(lián)合CNI類藥物能夠降低CNI類藥物的使用劑量及濃度,從而減少毒副作用。所以在成人肝移植中MMF類藥物已經(jīng)被廣泛的應用于臨床中。在兒童肝移植中,MMF類藥物的應用尚未得到廣泛認可。一些研究認為,在兒童肝移植中已經(jīng)成功應用MMF作為免疫抑制劑,在治療慢性排斥反應、急性排斥反應以及減少CNI藥物毒性作用等方面都起到了作用。在本研究中,對于發(fā)生排斥反應的8例患者,通過加用MMF后肝功能均取得了明顯的改善,說明其在免疫抑制方面的確有效。關(guān)于藥物的安全性也是我們格外關(guān)心的問題。MMF最常見的副作用是胃腸道反應,在本組病例中也有所表現(xiàn),1例患兒出現(xiàn)了腹瀉,考慮與此藥有關(guān),好在臨床表現(xiàn)輕微,給予停藥并加用腸道益生菌后癥狀緩解。因為患兒無法對疼痛進行表述,所以這一副作用表現(xiàn)的并不明顯。對于因為免疫抑制過度而出現(xiàn)的病毒感染,在接受MMF的患兒和未接受MMF的患兒間未見明顯差異,并沒有患兒因為加用MMF而導致病毒感染的增加。而且因為所有的病例均未發(fā)生明顯的骨髓抑制以及惡性腫瘤,所以缺乏可比性。通過本研究可以認定MMF在兒童中的短期應用是安全的。

    當然本研究也具有一些不足之處。首先,在排斥反應的判定中,主要依靠臨床表現(xiàn),而缺乏病理學證據(jù)。其次,因為隨訪時間短,對于MMF的遠期副作用還缺乏觀察。

    4 結(jié) 論

    MMF在兒童肝移植中是有效的免疫抑制劑,對于急性排斥反應的治療及預防均有作用,而其毒副作用并未在兒童患者中有明顯表現(xiàn)。所以MMF可以在兒童肝移植中應用。

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