中藥注射劑的不良反應(yīng)研究進(jìn)展

譚樂俊+王萌+朱彥

[摘要]中藥注射劑是我國(guó)創(chuàng)新型的一類藥物，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)。中藥注射劑在臨床上應(yīng)用廣泛，在治療心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病時(shí)顯示出突出的治療效果。隨著中藥注射劑應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日趨增多，從而使得中藥注射劑的安全性受到質(zhì)疑。針對(duì)于此，該文對(duì)近5年100余篇文章進(jìn)行綜述，較為全面的總結(jié)了常見的中藥注射劑不良反應(yīng)類型、產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因及中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)中關(guān)于不良反應(yīng)成因的主要研究方法，為中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用提供詳實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支持。中藥注射劑不良反應(yīng)按涉及的器官系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)分類主要有過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害等。從生產(chǎn)到使用的各環(huán)節(jié)中，引起中藥注射劑安全性問題的因素以原料因素、制劑因素、調(diào)劑使用過程因素為主。中藥注射劑不良反應(yīng)成因的研究方法有很多，目前常用的流行病學(xué)研究方法包括描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。該文通過對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)研究進(jìn)行系統(tǒng)梳理，對(duì)其現(xiàn)狀、成因及研究方法加以總結(jié)，對(duì)中藥注射劑臨床安全合理使用具有一定指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞]中藥注射劑；不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥；安全性；穩(wěn)定性

中藥注射劑（traditional Chinese medicine injections，TCMIs）是指飲片經(jīng)提取、純化制成的專供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌制劑^[1]。中藥注射劑不僅保留了中醫(yī)藥傳統(tǒng)的治療優(yōu)勢(shì)，而且具備西藥起效迅速的特點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。1977年版《中國(guó)藥典》收載了23種中藥注射劑。1985—1998年共有雙黃連粉針、康萊特注射液、香菇注射液等11個(gè)中藥注射劑批準(zhǔn)上市^[2]。由于1999年SFDA發(fā)布了《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》^[3]，2000年SFDA又陸續(xù)頒發(fā)了《加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量管理》和《中藥注射劑質(zhì)量管理》進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑監(jiān)管力度，獲得新藥證書的中藥注射劑數(shù)量有所減少^[4]。故2005年版《中國(guó)藥典》一部?jī)H收載4種注射劑^[5]，為雙黃連注射液、燈盞細(xì)辛注射液、清開靈注射液、止喘靈注射液^[6]。2010年版《中國(guó)藥典》沒有增補(bǔ)。目前列入我國(guó)國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑共有109種^[7]，包括59個(gè)單味藥和50個(gè)復(fù)方中藥。按藥理作用可以分清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)益、抗腫瘤、祛風(fēng)止痛等類別。由于中藥注射劑突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點(diǎn)，所以其在臨床上應(yīng)用較為廣泛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中成藥采購(gòu)金額排前20位的品種里，共有16種中藥注射劑，且前5名都是中藥注射劑^[8]?，F(xiàn)今全國(guó)有400多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號(hào)的此109種中藥注射劑，年銷售額超200億元，年使用量超過4億人次^[9]。

然而，隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，關(guān)于中藥注射劑安全性問題的報(bào)道逐漸增多。2001—2003年，77.2%的中藥不良反應(yīng)是由中藥注射劑引起的。2004—2007年，中藥注射劑所引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)的80%左右^[10]。2004—2012年，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)事件影響逐步升級(jí)，由此帶來的藥害事件引起了社會(huì)和輿論的普遍關(guān)注。截止2004年，葛根素注射液引起18例急性血管內(nèi)溶血現(xiàn)象；2005年，蓮必治注射液、穿琥寧注射液等引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，被要求修改藥品使用說明書以嚴(yán)格其使用標(biāo)準(zhǔn)以減少不良反應(yīng)；2006年發(fā)生的魚腥草過敏事件導(dǎo)致10余名患者死亡，同年7月SFDA停止了7種魚腥草系列注射液的使用^[11]；2008年，茵梔黃注射液和刺五加注射液引起不良反應(yīng)，分別有3例和1例死亡^[12]；2009年發(fā)生雙黃連注射液致死事件，國(guó)家藥監(jiān)局撤銷了人參莖葉總皂苷注射液和炎毒清注射液2個(gè)品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)；2012年11 月22日，SFDA發(fā)布公告擬淘汰穿山龍注射液、柴辛感冒注射液、肝凈注射液、肝欣泰注射液、烏頭注射液等11種中藥注射劑^[13]。中藥注射劑藥害事件的連續(xù)涌現(xiàn)讓人們對(duì)中藥注射劑的安全性產(chǎn)生了關(guān)注和質(zhì)疑。有鑒于此，本文重點(diǎn)對(duì)中藥注射劑常見不良反應(yīng)類型、引起不良反應(yīng)的原因及中藥安全性評(píng)價(jià)中不良反應(yīng)成因的研究方法3個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)并加以分析，以期為中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用和安全性提供參考。

1 中藥注射劑的常見不良反應(yīng)

中藥注射劑分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。其給藥途徑分為肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注、局部病灶注射和穴位注射等。臨床常用的中藥注射劑主要有理血?jiǎng)?、祛痰劑、清熱劑、補(bǔ)益劑、祛濕劑和開竅劑等。中藥注射劑引起的不良反應(yīng)具有多發(fā)性、普遍性，臨床表現(xiàn)多樣性，批次間不良反應(yīng)差異性大，不可預(yù)知和不確定性等特點(diǎn)^[14]。常見的不良反應(yīng)主要有過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)的損害、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害和用藥局部反應(yīng)等^[15]。

1.1 過敏反應(yīng)

中藥注射劑引發(fā)的過敏反應(yīng)包括皮膚及附件損害和全身性反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、皮炎、皰性表皮松懈型藥疹、口腔潰瘍，過敏性休克，寒顫，發(fā)熱等^[16]。中藥注射劑引起過敏反應(yīng)實(shí)例癥狀分析見表1。

研究者通過對(duì)Beagle犬的行為、血清的組胺水平、免疫球蛋白lgE，lgG，lgM，嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白和白細(xì)胞介素（IL）-4水平等進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究清開靈注射液及其組分的過敏反應(yīng)，結(jié)果顯示清開靈注射液中的板藍(lán)根、金銀花、牛膽酸和梔子花等藥材中均含有可能引起機(jī)體過敏反應(yīng)的成分^[24]。過敏反應(yīng)可能與中藥注射劑中包含的活性成分及相關(guān)雜質(zhì)種類多樣、相互作用繁雜有關(guān)，如藥材普遍含有的蛋白、多糖、多肽等大分子物質(zhì)本身便可能具有免疫原性，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)^[25]。除藥材因素外，藥材輔料及有效成分不穩(wěn)定性，易發(fā)生降解形成的雜質(zhì)等，均可作為過敏原誘發(fā)過敏反應(yīng)。endprint

1.2 呼吸系統(tǒng)損害

中藥注射劑引發(fā)的呼吸系統(tǒng)的損害主要包括哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等。通過對(duì)中藥注射劑致藥物不良反應(yīng)類別的構(gòu)成比分析發(fā)現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)損害占第2位，特別是在老年病人中，因該人群生理機(jī)能下降且普遍伴有多項(xiàng)功能退行性病變，呼吸系統(tǒng)損傷更易發(fā)生^[26]。復(fù)方麝香注射液臨床用于急性腦梗死、兒童重癥病毒性腦炎、肺炎中毒性腦病、肝性腦病等。通過復(fù)方麝香注射液給藥途徑、劑量、合并用藥、患者年齡性別、用藥原因和過敏史等方面進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，29例復(fù)方麝香注射液不良反應(yīng)中呼吸系統(tǒng)的損害有19例，占全部不良反應(yīng)的33.33%，為首要不良反應(yīng)，其中呼吸困難構(gòu)成比最高為48.28%^[27]。痰熱清注射液的不良反應(yīng)也包括胸悶、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)的損害，喜炎平注射液的異常毒性實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)了動(dòng)物呼吸急促癥狀^[28-29]。

1.3 消化系統(tǒng)損害

消化系統(tǒng)的損害也是中藥注射劑常見不良反應(yīng)之一。主要有消化道出血、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、消化不良等。有研究者進(jìn)行了注射用參麥凍干粉和參芪注射液長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，藥物高、中劑量組的動(dòng)物肝、脾、腎等臟器系數(shù)明顯增加，部分動(dòng)物出現(xiàn)腹腔臟器粘連，其劑量相關(guān)性明顯^[30]。此外，肝損害也是藥物對(duì)消化系統(tǒng)的損害的常見癥狀之一。中藥注射劑引起消化系統(tǒng)損害的實(shí)例癥狀分析見表2。

1.4 心血管循環(huán)系統(tǒng)

中藥注射劑對(duì)心血管循環(huán)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)主要有心律失常、心功能衰竭、房顫，休克、血壓變化、靜脈炎、胸悶、脈搏細(xì)弱、早搏、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯并休克，心肌缺血性改變等^[36]。舒血寧注射液可改善血液循環(huán)降低血液黏稠性，使缺血區(qū)血流量增加改善缺血性心腦血管疾病。對(duì)27例舒血寧注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析，其引起的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)為5例占18.52%，且具有明顯的年齡特征，多發(fā)生于老年人，究其原因可能與老年人心血管管壁硬化等有關(guān)^[23]。有研究者對(duì)清開靈、雙黃連、茵梔黃等中藥注射劑所導(dǎo)致的心律失常進(jìn)行了研究，結(jié)果表明清開靈、茵梔黃和雙黃連注射液可通過抑制左心肌細(xì)胞的L型鈣離子通道和鈉離子通道，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心動(dòng)過緩等癥狀^[37]。

1.5 泌尿系統(tǒng)

常見中藥注射劑泌尿系統(tǒng)的損害主要有少尿、血尿、蛋白尿、腎功能異常、急性腎功能衰竭等。梁進(jìn)權(quán)等對(duì)1975—2001年關(guān)于中藥注射劑所引起的不良反應(yīng)所公開發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理，又對(duì)藥物引起的泌尿系統(tǒng)損害報(bào)道進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在總共2 600例病例中，其中雙黃連注射液不良反應(yīng)有4例血尿、1例一次性無尿；蝮蛇抗栓酶注射液引起少尿浮腫2例；復(fù)方丹參注射液引起溶血尿毒綜合征1例；脈絡(luò)寧注射液引起急性腎衰病例2例^[31]。孟祥英等也對(duì)近年來中藥注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行了歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)柴胡注射劑、魚腥草注射劑、丹參注射劑、血塞通注射劑、葛根素和痰清熱注射劑等都具有泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)^[15]。引發(fā)較大關(guān)注的清開靈注射液也可引起腎衰竭、腎功能異常、血尿、尿失禁等^[38]不良反應(yīng)。

1.6 其他

中藥注射液的不良反應(yīng)還有神經(jīng)系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害和用藥局部反應(yīng)等。神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為興奮、煩躁、頭痛、頭暈、嗜睡，甚至引起精神錯(cuò)亂等中樞神經(jīng)過度興奮的癥狀^[26]。唐進(jìn)法等對(duì)1990—2009年的丹紅注射液臨床不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示神經(jīng)系統(tǒng)損害占33.85%，皮膚損害占13.08%^[39]。血液系統(tǒng)的損害主要為溶血現(xiàn)象，用藥局部反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)注射部位紅腫、過敏等。

2 引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因

出現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)的原因很多，如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究不完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、缺乏完整全面的臨床前研究及臨床研究評(píng)價(jià)、制備工藝過于簡(jiǎn)單、新藥臨床試驗(yàn)局限性、上市后再評(píng)價(jià)跟蹤研究不足等。本文重點(diǎn)從中藥注射劑的原料因素、制劑因素、調(diào)劑使用過程因素來具體分析引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因。

2.1 原料因素

2.1.1 中藥成分復(fù)雜性 中藥注射劑通常是由多藥材組成的復(fù)方，每味中藥成分也多樣復(fù)雜，部分中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還未明確。以張海霞等^[18]所統(tǒng)計(jì)的20種中藥注射劑為例，除6種由中藥有效部位或成分制備外，10種中藥注射劑均為2種以上藥材提取、精制而得。僅以舒血寧注射液為例，其包含有1 609余種成分^[40]；銀杏葉注射液含有160多種成分^[41]。另外中藥材的質(zhì)量受產(chǎn)地、采收季節(jié)影響很大，因產(chǎn)地不同、生長(zhǎng)環(huán)境不同、采摘時(shí)間不同、存放時(shí)間長(zhǎng)短不同等，導(dǎo)致同種藥材的有效或有毒成分含量不同。原料藥材質(zhì)量參差不齊、缺乏嚴(yán)格質(zhì)量控制，其制備而成的中藥注射劑，容易出現(xiàn)安全性隱患。如參芪扶正注射液由人參、黃芪2味藥材組成，主治冠心病，腫瘤術(shù)后等，白雪媛等^[42]對(duì)不同產(chǎn)地人參進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地人參的總糖和還原糖含量、可溶性多糖含量存在一定差別，有此再來制備制劑必然會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量明顯差異。

注射劑組方藥材的某些成分本來就有毒性，如清開靈注射液中含有黃芩、水牛角等藥物的提取物。苗明三等^[43]研究表明黃芩小劑量可引起大水皰樣藥疹，肌內(nèi)注射可出現(xiàn)低熱和周身酸痛；黃芩苷可引起發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)驟降和過敏反應(yīng)。雙黃連、清開靈、魚腥草、茵梔黃等品種均主要含有中藥中抗菌、抗病毒的有效成分綠原酸。有研究表示綠原酸具有半抗原性質(zhì)，與人類血清蛋白的結(jié)合產(chǎn)物具有高度致敏活性。大量的綠原酸會(huì)引起微循環(huán)血管內(nèi)皮ROS產(chǎn)生增加，使過氧化物酶、炎癥因子和NADPH氧化酶的活性增加，引起超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性下降，最終因氧化應(yīng)激與炎性損傷的多重作用，導(dǎo)致微循環(huán)血管通透性增加，引起組織充血水腫、結(jié)構(gòu)破壞，這就為含綠原酸的雙黃連、清開靈、魚腥草等中藥注射劑的某些不良反應(yīng)提供了很好的解釋^[44]。處方組成除植物藥材以外，還包括水牛角、珍珠母（珍珠粉）、麝香、山羊角、水地龍（一種環(huán)節(jié)動(dòng)物）、明礬、水蛭、沒藥（一種樹脂）、斑蝥等動(dòng)物或礦物藥材，其所含蛋白、多肽類成分大多數(shù)具有致敏性，如清開靈注射劑中的水牛角提取物含有的蛋白質(zhì)在體內(nèi)會(huì)激發(fā)某些敏感抗體引起過敏。中藥材中含有的蛋白質(zhì)、多肽、多糖、鞣質(zhì)、色素等大分子物質(zhì)，在制備過程中難以徹底除去，均有可能成為潛在抗原，導(dǎo)致過敏反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生一系列安全性問題^[45]。endprint

2.1.2 活性成分穩(wěn)定性 影響中藥活性成分穩(wěn)定性的因素主要分為物理因素、化學(xué)因素兩大類，包括溫度、光線、空氣中氧氣、金屬離子、濕度水分和包裝材料等。中藥注射劑中主要藥效活性物質(zhì)受到一個(gè)或者幾個(gè)因素的影響，都可能發(fā)生氧化、縮合、水解等反應(yīng)導(dǎo)致其降解形成雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)，或者發(fā)生變質(zhì)、發(fā)霉，從而產(chǎn)生過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。復(fù)方蛤青注射液和止喘靈注射液中都含有苦杏仁^[46]，苦杏仁中含有氰苷，氰苷水解后可析出氫氰酸，能迅速與細(xì)胞線粒體中氧化型細(xì)胞色素酶的三價(jià)鐵結(jié)合，阻止細(xì)胞的氧化反應(yīng)，導(dǎo)致頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、胸悶氣促等一系列不良反應(yīng)^[47]。張克斌等^[48]通過研究丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液長(zhǎng)時(shí)間的貯存可能產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生的微粒進(jìn)入體內(nèi)可導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 制劑因素

2.2.1 制劑工藝 現(xiàn)階段中藥注射劑的制備工藝水平低下，多種中藥注射劑品種的生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化有待加強(qiáng)，其工藝技術(shù)的控制方面也具有波動(dòng)性。不同的生產(chǎn)工藝所產(chǎn)出的制劑，其毒性成分和有效成分均存在一定差異。這些差異不僅影響到注射液的療效，也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生^[49]。王蓉蓉等^[50]對(duì)不同廠家燈盞花素注射液體外細(xì)胞毒性比較研究的結(jié)果表明由于生產(chǎn)條件不同、制劑處方不同等，其細(xì)胞毒性存在較大差別，毒性最小的燈盞花素注射液的無細(xì)胞毒性反應(yīng)濃度為0.015 0 g·L^-1，而毒性最大的燈盞花素注射液無細(xì)胞毒性反應(yīng)濃度為0.005 6 g·L^-1。程芳等^[51]對(duì)目前12個(gè)廠家的雙黃連注射劑進(jìn)行了質(zhì)量研究，不同廠家間的主要質(zhì)量控制指標(biāo)成分綠原酸和連翹苷含量差距較大；同一廠家不同批號(hào)注射液的綠原酸、連翹苷、黃芩苷含量也不同?，F(xiàn)有中藥注射劑部分常用制備工藝相對(duì)落后，如制備過程中蛋白質(zhì)和鞣質(zhì)去除不完全，易引起不良反應(yīng)^[52]，對(duì)不同廠家的復(fù)方丹參注射液的檢查發(fā)現(xiàn)，個(gè)別廠家的產(chǎn)品有蛋白質(zhì)殘留，而鞣酸殘留為較普遍現(xiàn)象^[53]。于風(fēng)平等^[54]通過總結(jié)得出超濾技術(shù)能有效提高中藥注射劑的澄清度，而且可減少聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫80）的使用量，有效去除殘留在中藥注射劑中的大分子熱原和過敏性物質(zhì)，可提高其臨床使用安全性。

中藥注射劑質(zhì)量控制水平低與其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確有關(guān)，缺乏嚴(yán)格質(zhì)量控制的藥品難以保障使用的安全性。清開靈注射液由珍珠母、膽酸、梔子、水牛角等8味藥組成，所含藥效成分復(fù)雜，但目前藥典中只以膽酸、梔子、黃芩苷、總氮量作為測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)^[7]，而研究表明其中所含的水牛角提取物可能會(huì)激發(fā)敏感抗體引起過敏，然而相應(yīng)指標(biāo)的質(zhì)量控制方法仍是空白。中藥注射劑質(zhì)量控制難度較大，建立嚴(yán)格、統(tǒng)一、全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)在必行。針對(duì)于此，2007年12月SFDA規(guī)定新的中藥注射劑“689”質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)^[55]即總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的定量成分應(yīng)不少于60%；所測(cè)成分應(yīng)大于總固體量的80%；經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成分，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成分的90%。保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控，保障患者用藥安全。

2.2.2 添加劑 在中藥注射劑的生產(chǎn)過程中，為了優(yōu)化有效成分的溶解性和穩(wěn)定性等屬性，制劑處方中常包含滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、凍干粉填充劑等輔料。目前常添加的注射劑輔料有吐溫-80，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD），聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL），聚醚（poloxamer）188等。大量文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射劑的安全隱患是由添加劑引起的。羅霞等^[56]通過觀察含不同濃度吐溫-80的中藥注射劑對(duì)RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒的影響，探討了中藥注射劑所含吐溫-80與過敏反應(yīng)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)吐溫80可引起RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)；RBL-2H3細(xì)胞組胺的釋放量與中藥注射劑中吐溫-80的含量有關(guān)，提示中藥注射劑中所含的吐溫-80可能與過敏反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。魚腥草雙蒸餾液無明顯的毒副作用，主要致敏物質(zhì)為增溶劑吐溫-80。吐溫-80不僅具有致敏作用，還有溶血性、血管刺激性、肝毒性、外周神經(jīng)毒性等^[57]不良反應(yīng)。

另有研究發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精（β-CD）靜脈給藥后會(huì)產(chǎn)生腎毒性和溶血性等不良反應(yīng)^[58]。β-CD先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，在表皮細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)巨大溶酶體和結(jié)晶體，進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，如高爾基體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基底部細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞間緊密連接的不可逆斷裂，從而直接導(dǎo)致腎功能的減退產(chǎn)生腎毒性^[59]。黎洪珊^[60]研究發(fā)現(xiàn)β-CD的溶血原因是其可溶解細(xì)胞膜成分導(dǎo)致紅細(xì)胞膜凹陷，高濃度時(shí)可使膜破裂，重要成分如磷脂、膽甾醇及蛋白質(zhì)溶出。在β-環(huán)糊精基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD），主要作為制劑中增溶劑、吸收促進(jìn)劑及穩(wěn)定劑，被認(rèn)為較為安全^[58]。但最近研究發(fā)現(xiàn)其在注射劑中的應(yīng)用仍出現(xiàn)安全性的問題。魏農(nóng)農(nóng)等^[61]通過觀察為期2年的大鼠靜脈注射HP-β-CD致癌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞過度增生和癌變。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大劑量HP-β-CD靜脈給藥后可導(dǎo)致腎毒性，Gould等認(rèn)為可能是血中的膽固醇和HP-β-CD形成穩(wěn)定的復(fù)合物，游離膽固醇在尿中含量過少，從而使膽固醇酯和膽固醇聚集在膀胱和腎盂中導(dǎo)致腎臟病變^[62]。Rajewski^[63]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)人體血中HP-β-CD的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為6%時(shí)會(huì)產(chǎn)生較弱的溶血作用。張震等^[64]也認(rèn)為雖然HP-β-CD作為一種增溶型輔料效果很好，但應(yīng)該慎重其在注射劑中的使用。常用的注射劑增溶輔料多為經(jīng)驗(yàn)使用，缺乏充足的安全性評(píng)價(jià)研究資料，其造成的不良反應(yīng)又多是在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)的，通常已經(jīng)對(duì)患者機(jī)體造成一定傷害^[65]。除增溶劑外，其他多種輔料也易引起不良反應(yīng)，如pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸，它能與血液或血漿中的鈣離子結(jié)合，成為難解離的枸櫞酸鈣，血液中鈣離子減少，從而產(chǎn)生抗凝作用^[66]。常用抗氧化劑亞硫酸鹽能延長(zhǎng)部分活化凝血活酶和凝血酶原時(shí)間，而且濃度極低的亞硫酸氫鈉就具有完全阻礙尿激素酶溶解纖維蛋白的作用^[67]。以上現(xiàn)象都提示在中藥注射劑中添加劑的使用需要更加謹(jǐn)慎，在安全性評(píng)價(jià)資料不健全的前提下應(yīng)進(jìn)一步嚴(yán)格其使用種類及用量。endprint

2.2.3 其他方面 制劑因素中包裝材料及生產(chǎn)過程潔凈度不合格，也易導(dǎo)致中藥注射劑中引入異物、纖維等未濾除的物質(zhì)，靜脈注射時(shí)會(huì)引起刺激性炎癥、微血管堵塞等炎癥^[13]。

2.3 調(diào)劑使用過程因素

2.3.1 輸液劑基質(zhì)（溶媒）因素 中藥注射劑的組成復(fù)雜，某些成分的穩(wěn)定性相對(duì)也差，溶于輸液基質(zhì)時(shí)易出現(xiàn)渾濁，產(chǎn)生微粒等現(xiàn)象，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在輸液時(shí)應(yīng)該按照藥物的理化特點(diǎn)來選擇溶媒的種類^[68]。目前臨床常用的溶媒有5%，10%葡萄糖溶液，0.9%氯化鈉溶液等。氯化鈉是一種無機(jī)鹽，為極性較強(qiáng)的電解質(zhì)，易由注射劑溶液pH變化或發(fā)生離子作用和鹽析作用等引發(fā)不良反應(yīng)^[69]。有些中藥注射劑如參麥、復(fù)方丹參、華蟾素等pH為4～6.5，偏酸性，與0.9%氯化鈉配伍后會(huì)產(chǎn)生不溶性微粒易引起不良反應(yīng)，建議使用5%或10%的葡萄糖溶液稀釋后注射^[70]。銀杏達(dá)莫注射液、注射用香菇多糖、艾迪注射液的說明書上推薦使用0.9%氯化鈉溶液或5%，10%葡萄糖溶液為溶媒^[71]。但有研究顯示，這3種藥物以氯化鈉為溶媒時(shí)會(huì)產(chǎn)生大于10 μm和25 μm的微粒，不溶性微粒沉積在毛細(xì)血管中，會(huì)引起血管栓塞，產(chǎn)生靜脈炎，并引起過敏等不良反應(yīng)^[72]。另有研究者^[73]對(duì)8種常用中藥?kù)o脈注射液配成輸液經(jīng)一次性輸液器過濾稀釋后大于10 μm的微粒增加情況進(jìn)行了考察，結(jié)果8種中藥注射液的原藥微粒檢查均是合格的，但稀釋后微粒卻大幅增加?？赡苁撬幤分刑砑拥哪承┲芑虼俜€(wěn)輔料，在稀釋后其溶解度發(fā)生變化，或是發(fā)生水解或氧化反應(yīng)而造成的。還有學(xué)者對(duì)黃芪注射液、香丹注射液、甘利欣注射液和雙黃連注射液與溶媒配伍進(jìn)行了分析^[74]，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液與輸液基質(zhì)進(jìn)行配合使用時(shí)，使用時(shí)間須控制于1 d之內(nèi)；香丹注射液不能與葡萄糖氯化鈉注射液配伍使用；甘利欣注射液與各輸液基質(zhì)配伍使用時(shí)，其溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定可在臨床配伍使用；雙黃連注射液配伍使用的5%～10%葡萄糖注射液的酸堿值應(yīng)至少不低于4.0^[72]。

2.3.2 配伍因素 目前，列入國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，復(fù)方制劑有50種（45.87%），其中原料藥有3味或超過3味的有34種（31.12%），如清熱解毒注射液有12味原料藥^[75]?？梢娭兴幾⑸鋭┏煞謴?fù)雜，在自身藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確的前提下，不遵循中醫(yī)配伍治則，貿(mào)然與其他種類的藥物配伍使用時(shí)易發(fā)生渾濁、沉淀、變色、微粒增加或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高。常用中藥注射劑與各類抗菌藥物配伍穩(wěn)定性的研究結(jié)果提示其聯(lián)用后穩(wěn)定性均受較大影響，不建議聯(lián)合使用^[76]。莪術(shù)油葡萄糖注射液和各類抗菌藥配伍后穩(wěn)定性較差。穿琥寧和抗菌藥合用如硫酸阿米卡星和硫酸西索米星等會(huì)存在渾濁沉淀現(xiàn)象，與頭孢唑啉鈉配伍會(huì)有絮狀沉淀出現(xiàn)，穩(wěn)定性明顯發(fā)生改變。有學(xué)者通過物理特性、化學(xué)成分、藥物代謝、安全性方面對(duì)雙黃連注射液與各類西藥注射液的聯(lián)合用藥穩(wěn)定性進(jìn)行分析，不建議雙黃連注射液與31個(gè)西藥注射劑合用^[77]。通過對(duì)189例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告的分析，林艷發(fā)現(xiàn)單一用藥發(fā)生的不良反應(yīng)例數(shù)只有50例，占15.87%，而其他案例都涉及兩種或兩種以上聯(lián)合用藥^[34]。在885例靜脈滴注中藥注射劑引發(fā)不良反應(yīng)的資料中，50例中合并用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)超過70%，而且有近10%患者死亡^[78]。在列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中由3味原料藥（包括3味）以上組成的品種占31.12%^[75]，多味中藥所含化學(xué)成分通常已超過百種，在其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確情況下進(jìn)行配伍所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)可想而知，建議應(yīng)盡量避免。并應(yīng)在使用中藥注射劑過程中注意溶媒種類、調(diào)劑時(shí)間，與其他藥物用藥時(shí)間間隔等問題。

2.3.3 臨床辨證論治 中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的，所以在臨床用藥時(shí)應(yīng)該遵循辨證論治的原則。林曉蘭通過對(duì)99例清開靈注射液不良反應(yīng)進(jìn)行中醫(yī)辨證分析發(fā)現(xiàn)99例中只有29例符合用藥適應(yīng)癥。清開靈注射液用于實(shí)熱證、癥見高熱、上呼吸道感染、急慢性肝炎及腦血栓等，但許多西醫(yī)凡是發(fā)熱就開清開靈，所以就增加了其不必要的不良反應(yīng)發(fā)生率^[79]。采用參麥注射液治療高血壓，在使用過程中有出現(xiàn)心律不齊甚至血壓升高的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)參麥雖對(duì)血壓有雙向調(diào)節(jié)作用，但臨床辨證其禁用于肝陽(yáng)上亢或痰濁壅塞的高血壓患者，否則極易發(fā)生以上不良反應(yīng)癥狀^[80]。另外清熱解毒類和活血化瘀類注射液，其中的中藥成分多偏寒涼，所以對(duì)脾胃虛寒的患者使用，會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)從而導(dǎo)致一系列胃腸道不良反應(yīng)^[36]。部分學(xué)者建議，在中藥注射液使用過程中應(yīng)避免中藥西藥化使用，違背中醫(yī)辨證論治原則的用藥必然會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3.4 給藥劑量及給藥速度 研究表明中藥注射劑引發(fā)的過敏反應(yīng)理論上與給藥劑量關(guān)系不大，但血細(xì)胞中白細(xì)胞的破壞、內(nèi)生致熱源（EP）的釋放等與血液中藥物的濃度有緊密聯(lián)系^[45]。李悅等^[81]研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀類注射劑超劑量使用會(huì)引起凝血酶原增加和出血。另外給藥速度過快時(shí)，某些藥物也易于引起靜脈炎等不良反應(yīng)。所以醫(yī)護(hù)人員應(yīng)根據(jù)給藥類型和患者的具體情況調(diào)節(jié)滴注速度。

2.3.5 其他方面 在用藥方面引發(fā)不良反應(yīng)的因素還有藥物誤用濫用，及對(duì)患者個(gè)體差異不明等因素。張立宏等^[82]采取巢式病例對(duì)照研究方法，研究痰清熱注射液導(dǎo)致靜脈炎的相關(guān)危險(xiǎn)因素，最終確定痰清熱注射液發(fā)生此不良反應(yīng)與輸注時(shí)間及留置針留置時(shí)間有很大相關(guān)性。在臨床診斷治療中應(yīng)該提倡個(gè)體化治療，醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者的個(gè)體因素如過敏史、家族史和用藥史等充分考慮制定個(gè)體化治療方案，如對(duì)于參麥注射液臨床不良反應(yīng)報(bào)道的統(tǒng)計(jì)，246例不良反應(yīng)事件里有36例（14.63%）患者有過敏史^[83]。endprint

臨床醫(yī)生在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格注意給藥途徑，正確掌握用藥療程、用量，重視中醫(yī)理論的學(xué)習(xí)，注重辨證論治，盡量減少藥物間聯(lián)合應(yīng)用；患者也該提高自我防范意識(shí)，及時(shí)提供過敏史情況，輸液過程中不擅自改變滴速等。

3 中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究方法

中藥注射劑具有成分復(fù)雜多樣、部分成分穩(wěn)定性差等特點(diǎn)，當(dāng)前藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究仍不完善，為了提高中藥注射劑的安全性，不僅需要加強(qiáng)中藥注射劑從生產(chǎn)到使用各環(huán)節(jié)的管理和對(duì)臨床醫(yī)師的安全性培訓(xùn)，引入先進(jìn)的符合中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)特點(diǎn)的中藥注射劑ADR成因研究方法迫在眉睫。選擇合適的ADR成因研究方法有助于發(fā)現(xiàn)并解決上市中藥注射劑存在的安全性問題。

藥物流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)^[84]，是近些年來由臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)2個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。藥物流行病學(xué)所應(yīng)用的理論主要是流行病學(xué)關(guān)于疾病分布的理論，多病因論和因果關(guān)系推斷的理論。確定不良事件的原因離不開流行病學(xué)病因論，尤其多病因論的指導(dǎo)^[85]。藥物流行病學(xué)的研究方法是藥物上市后安全性研究的主要手段，中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究方法主要包括描述性研究、分析性研究、實(shí)驗(yàn)性研究等。

3.1 描述性研究

描述性研究是通過對(duì)疾病和健康狀況在時(shí)間、地點(diǎn)、人群方面的基本分布特征的描述，為發(fā)生藥物ADR提供線索或建立病因假設(shè)，為早期采取措施提供依據(jù)^[86]。描述性研究是流行病學(xué)研究的基礎(chǔ)步驟，主要內(nèi)容有個(gè)例調(diào)查、病例報(bào)告、現(xiàn)狀調(diào)查、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)等。通過病例報(bào)告介紹中藥注射劑ADR及其表現(xiàn)，從而可能是識(shí)別一種疾病或暴露于某種因素或藥物的不良反應(yīng)的第一個(gè)線索。楊怡沙等^[87]通過病理報(bào)告提示蓮必治注射液與急性腎衰竭這種較為罕見ADR存在關(guān)系。李學(xué)林等采用集中監(jiān)測(cè)法研究丹紅注射液不良反應(yīng)發(fā)生率，分析結(jié)果能客觀的反應(yīng)臨床使用的情況^[88]。朱玲琦等采用醫(yī)院集中檢測(cè)方法，集中收取醫(yī)院內(nèi)使用參麥注射劑的患者的臨床資料和相關(guān)不良事件的資料，對(duì)參麥注射劑ADR因果關(guān)系進(jìn)行判斷。分析結(jié)果可為臨床用藥提供參考^[89]。

3.2 分析性研究

分析性研究又叫分析流行病學(xué)，是對(duì)所假設(shè)的病因或流行因素進(jìn)一步在選擇的人群中探找疾病發(fā)生的條件和規(guī)律，驗(yàn)證所提出的假設(shè)^[90]。分析性研究包括病例對(duì)照研究（回顧性研究）、隊(duì)列研究（前瞻性研究）和分析性研究新方法（如巢式病例對(duì)照研究）等。病例對(duì)照研究是最常用的分析流行病學(xué)的方法，陳穎等^[91]用匹配病例對(duì)照研究分析了兒童使用雙黃連注射液后發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素，他們將某三級(jí)甲等醫(yī)院一段時(shí)間內(nèi)使用雙黃連注射液的兒童患者為調(diào)查對(duì)象，采用1∶2匹配病例對(duì)照，選取9項(xiàng)候選危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)合并用藥總數(shù)是兒童使用雙黃連注射液發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。隊(duì)列研究用于在不良反應(yīng)研究中，追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾?。床涣挤磻?yīng)）的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。鄧培媛等用隊(duì)列研究法研究葛根素注射液的不良反應(yīng)，利用北京不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)觀察期內(nèi)32家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用過葛根素注射液的患者進(jìn)行系統(tǒng)觀察，以同期使用丹參注射液的患者做為對(duì)照組，研究不良反應(yīng)的發(fā)生類型、發(fā)生率等，從而可以較為快速明敏的發(fā)現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)^[92]。

巢式病例對(duì)照研究（nested case-control study，NCCS）是目前較為合適于此類研究的藥物流行病學(xué)方法之一，是將傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究要素組合后形成的一種研究方法，即在對(duì)一個(gè)事先確定好的隊(duì)列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，再應(yīng)用病例對(duì)照研究（主要是匹配病例對(duì)照研究）的設(shè)計(jì)思路進(jìn)行研究分析^[93]。應(yīng)用巢式病例對(duì)照研究的原因之一是它只需收集那些被選為NCCS所需要研究對(duì)象，而不是全部隊(duì)列的完整資料，可在很大程度上減少人力物力，另外NCCS研究中的病例組和對(duì)照組來自于同一個(gè)隊(duì)列，其2組數(shù)據(jù)間均衡性和可比較性較全隊(duì)列數(shù)據(jù)好^[94]。王連心等^[95]用回顧性巢式病例對(duì)照研究方法在醫(yī)院信息系統(tǒng)中研究參麥注射液疑似過敏因素，令使用參麥注射液前和使用期間均未使用過地塞米松等抗過敏藥，但在停用24 h內(nèi)使用抗過敏藥者作為過敏組，同時(shí)將開始使用參麥注射液后，未使用過抗過敏藥的，停用時(shí)間大于7 d的患者為對(duì)照組，然后從HIS（醫(yī)院信息系統(tǒng)）整個(gè)研究隊(duì)列的資料中抽取上述2組病例的相關(guān)信息（如年齡、性別、入院病情、過敏史、溶媒、用藥劑量及合并用藥等）作為分析內(nèi)容。對(duì)過敏組和對(duì)照組進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，對(duì)技術(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者過敏史、溶媒、聯(lián)合用藥可能是導(dǎo)致過敏反應(yīng)發(fā)生的可疑因素。李春曉等^[96]用回顧性巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)對(duì)丹紅注射液安全性再評(píng)價(jià)，選擇河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院參與丹紅注射液不良反應(yīng)集中監(jiān)測(cè)的8 452例住院患者的調(diào)查資料作為研究隊(duì)列，發(fā)生不良反應(yīng)的患者資料作為病例組，并按照成組設(shè)計(jì)的方法和個(gè)體匹配的方法照1∶4配比分別選擇對(duì)照組（病例組52例和對(duì)照組208例），估計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)影響因素。研究發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)的相關(guān)影響因素與用藥人群相關(guān)性較強(qiáng)，有個(gè)人過敏史的人群和女性用藥臨床應(yīng)給予特別關(guān)注。燈盞細(xì)辛注射液臨床不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)，楊薇等基于現(xiàn)有HIS數(shù)據(jù)采用巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)燈盞細(xì)辛注射液疑似類過敏反應(yīng)病例相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者入院病情、使用維生素B₆注射液或注射用氨溴索可能為使用燈盞細(xì)辛注射液發(fā)生類過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素^[97]。張立宏等^[82]用來自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科自2010年1月至2011年12月2年內(nèi)輸注痰熱清的病人作為樣本，將發(fā)生靜脈炎者與未發(fā)生者根據(jù)性別、年齡按1∶2比例進(jìn)行匹配。采取巢式病例對(duì)照研究方法，采用優(yōu)勢(shì)比與條件Logistic回歸方法，最終確定痰熱清注射液導(dǎo)致靜脈炎與輸注時(shí)間及留置針留置時(shí)間有很大相關(guān)性。endprint

3.3 實(shí)驗(yàn)性研究

實(shí)驗(yàn)性研究是指為了確定試驗(yàn)藥品的療效與安全性，在人體進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥品的治療作用、ADR及藥品在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等^[98]。它包括隨機(jī)臨床試驗(yàn)、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)、自身前后對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)和序貫實(shí)驗(yàn)等，其中隨機(jī)臨床試驗(yàn)是較常用的臨床試驗(yàn)。有研究者對(duì)丹參注射劑與抗血栓的西藥聯(lián)用對(duì)急性冠脈綜合癥患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，患者給予抗血栓西藥，在此基礎(chǔ)上治療組聯(lián)用丹參注射劑，對(duì)照組聯(lián)用馬來酸桂哌齊特，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的藥物聯(lián)用在治療急性冠脈綜合征時(shí)具有一定的安全性^[99]。

安全性和有效性是藥物應(yīng)用的前提和目的。中藥注射劑以其在特定疾病治療中出色的療效而在臨床中廣泛使用，隨之而來的是近年來越發(fā)引人關(guān)注的對(duì)其安全性的研究和探討。為全面提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2007年頒布了《中藥、天然藥物注射劑的基本技術(shù)要求》和《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》； 2009年國(guó)家局下發(fā)了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》^[100]全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)排查，切實(shí)控制中藥注射劑安全隱患，組織綜合評(píng)價(jià)，保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控；2010年國(guó)家局公布了關(guān)于中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則^[101]并在2011年公布了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》^[102]規(guī)范和指導(dǎo)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)。一系列法規(guī)的頒布表現(xiàn)出國(guó)家藥監(jiān)局等部門對(duì)保證人民用藥安全的決心，對(duì)質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝、臨床反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面的進(jìn)一步嚴(yán)格規(guī)定，也在極大程度上提高了中藥注射劑的安全性研究技術(shù)水平。盡管中藥注射劑不良反應(yīng)仍有發(fā)生，然而，面對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)，應(yīng)本著實(shí)事求是的科學(xué)態(tài)度，將用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低。故在不斷完善藥品上市前后的安全評(píng)價(jià)和監(jiān)督力度的趨勢(shì)下，深入開展中藥注射劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，加強(qiáng)制劑工藝研究及嚴(yán)格添加劑加入指標(biāo)等；有關(guān)部門研究人員應(yīng)積極引入先進(jìn)的符合中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)特點(diǎn)的研究方法；醫(yī)護(hù)人員在使用過程中須注意注射劑溶媒、配伍及使用間隔等風(fēng)險(xiǎn)防范措施^[103-104]；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提高生產(chǎn)工藝水平和質(zhì)量控制水平，在研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、儲(chǔ)存、使用等過程中提高科技水平，相信中藥注射劑的質(zhì)量會(huì)逐步得到完善，其安全性系數(shù)有望極大程度提高^[105]。在確保中藥注射劑治療優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格保證其用藥安全性，是不斷深化中藥現(xiàn)代化和產(chǎn)業(yè)化研究進(jìn)程，加速中醫(yī)藥現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展的重要途徑。

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Research progress of adverse reactions of traditional

Chinese medicine injections

TAN Le-jun¹，2，WANG Meng¹*，ZHU Yan¹，2

（1.Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，

Engineering Research Center of Modern Chinese Medicine Discovery and Preparation Technique，Tianjin 300193，China；

2. Tianjin International Joint Academy of Biotechnology and Medicine，Tianjin 300457，China）endprint

[Abstract] Traditional Chinese medicine injections （TCMIs） originated in china，which was fast-acting with high bioavailability. TCMI is applied widely in clinic since it plays an important role for therapy severe and acute disease，such as cardiovascular diseases （CVD），infectious diseases，malignancy，and etc. However，the adverse reactions reported of TCMIs are increasing in recent years. For this，the review summarized systematically the reports and researches of adverse drug reactions （ADRs） of TCMIs according to about 100 literatures in the nearly five years. The ADR of TCMIs mainly includes allergic reaction，respiratory damage，digestive system damage，cardiovascular system damage and urinary system damage，and etc. The main causes are relative with complexity，uncertainty and instability of the drug material. Influence of excipients，pharmaceutical technologies，drug combination and application method was also discussed. There are many methods on adverse reactions of TCMIs，including descriptive studies，analytical epidemiology and experimental studies. This article provided necessary information for reasonable application of TCMIs in clinical practice.

[Key words] traditional chinese medicine injections （TCMIs）； adverse reactions （ADRs）； drug combination； safety； stability

doi：10.4268/cjcmm20142002

[責(zé)任編輯 馬超一]endprint