雙聯(lián)抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的療效及安全性研究現(xiàn)狀

梁磊，黃志恩，羅高權(quán)，姚暉，吳新榮

腦卒中是指急性起病，由于腦局部血液循環(huán)障礙所導致的神經(jīng)功能缺損綜合征。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，后者約占腦卒中患者的80%，多伴有多種危險因素。非心源性缺血性腦卒中主要特指動脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性梗死或隱源性腦梗死，是腦卒中復發(fā)的高危人群。

對于發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic aは ack，TIA)的高?；颊邞M早開始治療[1]。除早期溶栓外，抗血小板藥物是急性非心源性缺血性腦卒中(acute non-cardiac ischemic stroke，AIS)急性期治療中唯一具有循證醫(yī)學證據(jù)的治療手段[2]。而非心源性TIA后盡早抗血小板治療實際上是早期二級預防的重要手段，對于防止腦卒中再發(fā)和其他血管事件有重要意義。作為抗血小板藥物，阿司匹林和氯吡格雷[3]的作用已得到充分評估，其在腦梗死復發(fā)中的預防作用已得到國內(nèi)外眾多臨床試驗的證實。1997年同步發(fā)表的兩個大規(guī)模隨機對照研究[4]，即國際腦卒中試驗(IST)和中國急性腦卒中試驗(CAST)，共納入發(fā)病48h內(nèi)的AIS患者近4萬例，確認了阿司匹林治療AIS的有效性和安全性。國內(nèi)外指南一致推薦：對于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應在發(fā)病后48h內(nèi)盡早應用阿司匹林；而對于接受溶栓的患者，為避免嚴重出血風險，應在溶栓后24h再開始使用阿司匹林。

盡管阿司匹林在AIS和TIA治療中確立了奠基石的地位，但其凈效益并不理想，也未曾明顯減少致殘率。同時，少數(shù)患者可因發(fā)生阿司匹林抵抗或不耐受而無法使用阿司匹林。因此，國內(nèi)外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板藥物或抗血小板治療方案。而CURE、PCI-CURE和CREDO等試驗結(jié)果顯示，對于急性冠脈綜合征及心血管重建術(shù)患者，在長期應用阿司匹林的基礎上，短期合并氯吡格雷可進一步降低事件發(fā)生率。但對AIS患者，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用能否替代阿司匹林單用，能否取得更好的療效還存在爭議。本文旨在對雙聯(lián)抗血小板治療AIS的療效和安全性進行綜述。

1 雙聯(lián)抗血小板治療的作用機制

阿司匹林和氯吡格雷具有不同的作用位點，阿司匹林通過抑制血小板代謝過程中的環(huán)氧化酶發(fā)揮抗血小板作用，氯吡格雷則選擇性及特異性干擾二磷酸腺苷(ADP)介導的血小板活化。研究證實，雖然阿司匹林對氯吡格雷抑制血小板聚集的作用沒有影響，但氯吡格雷卻增強了阿司匹林抑制血小板聚集的作用，因此，兩藥具有協(xié)同作用。

1.1 阿司匹林[5]阿司匹林是環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，Cox)抑制劑，可使Cox的絲氨酸位點發(fā)生乙?；钄郈ox催化位點與底物的結(jié)合，導致Cox的永久失活，使血小板生成血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)受到抑制。由于血小板沒有細胞核就無法重新合成酶，所以Cox一旦失活就無法重新生成，因此阿司匹林對血小板的抑制作用是永久性的，直至血小板重新生成。但內(nèi)皮細胞是有核細胞，失去活性的Cox可在數(shù)小時內(nèi)重新合成。因此，從機制出發(fā)，血小板合成TXA2具有促栓活性，阿司匹林可抑制這種作用；而內(nèi)皮細胞的前列環(huán)素2(prostacyclin，PGI2)合成具有抗栓作用，阿司匹林對其并無影響。因此，阿司匹林總體上發(fā)揮的是抗栓作用。

1.2 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，在體內(nèi)代謝后，其活性代謝產(chǎn)物可以選擇性、不可逆地與血小板表面的ADP受體結(jié)合，使P2YI2發(fā)生不可逆性失活，減少ADP受體的結(jié)合位點，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphatec，AMP)依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白(vasodilator phosphoprotein，VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors，GPIⅡb/Ⅲa)受體結(jié)合，進而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷繼發(fā)性ADP介導的糖蛋白GPI Ⅱb/Ⅱa復合物活化后引發(fā)的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。

2 雙聯(lián)抗血小板治療：療效和安全性

雙聯(lián)抗血小板治療的療效和安全性備受關注，國內(nèi)外多個大型隨機對照試驗對此進行了研究，但結(jié)果相差甚遠，現(xiàn)根據(jù)各試驗的結(jié)果進行分類分析如下。

2.1 療效并不優(yōu)于單抗，增加出血風險 2004年，國際多中心、雙盲、隨機對照的氯吡格雷與近期TIA和缺血性腦卒中高?；颊叩膭用}粥樣硬化血栓形成管理研究(MATCH)[6]，以近3個月內(nèi)發(fā)生過缺血性腦卒中或TIA的高?；颊邽橹饕芯繉ο?，共納入7599例，隨機分為氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(75mg/d)組和氯吡格雷(75mg/d)單藥組，療程共18個月。主要結(jié)局終點為：患者發(fā)生缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或繼發(fā)血管事件再住院。研究結(jié)果顯示，雙聯(lián)抗血小板預防主要終點事件的療效并不優(yōu)于氯吡格雷單藥組(RR降低6.4%，95% CI 4.6～16.5)；但在安全性方面，雙聯(lián)抗血小板治療組發(fā)生大出血事件者的比例卻是氯吡格雷單藥組的2倍(2.6% vs 1.3%，P＜0.01)，并且致死性出血的絕對危險率增加了1.3%。

2006年，美國心臟病學會(ACC)的一項隨機、雙盲臨床試驗，將氯吡格雷用于高動脈粥樣硬化血栓形成風險和缺血穩(wěn)定、處理和避免試驗(CHARISMA)[7]，此項試驗由全球26個國家共同完成。隨機入組1560例心血管病患者或具有多項心血管病危險因素的患者，其中約35%的患者在入組前5年內(nèi)發(fā)生過腦血管疾病(其中約1/3為TIA)。該試驗給予患者氯吡格雷(75mg)+小劑量阿司匹林(75～162mg)(聯(lián)用組)或安慰劑+阿司匹林(75～162mg)(阿司匹林單藥組)，平均隨訪時間28個月。主要療效終點為心肌梗死、腦卒中和血管性死亡。主要安全性終點為嚴重出血、中度出血、致命性出血和顱內(nèi)出血。試驗結(jié)果顯示：對心腦血管事件一級預防和二級預防，阿司匹林單藥組與聯(lián)用組在主要療效終點方面差異無統(tǒng)計學意義(6.8% vs 7.3%，RR 0.93，95%CI 0.83～1.05，P=0.22)，聯(lián)用組的中度出血發(fā)生率顯著高于阿司匹林單藥組(2.1%vs 1.3%，RR 1.62，95%CI 1.27～2.08，P＜0.001)。

2011年，美國國家神經(jīng)疾病與卒中研究所(NINDS)贊助的皮質(zhì)下腦卒中二級預防試驗(SPS3)[8]隨機納入了3020例北美、拉丁美洲和西班牙患者，分別接受氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林(325mg/d)(聯(lián)用組)和阿司匹林單藥(阿司匹林單藥組)治療。所有患者在入組前6個月內(nèi)均發(fā)生過癥狀性、經(jīng)影像學證實的輕度皮質(zhì)下小卒中。試驗于2011年4月完成入組，2012年4月完成整個研究。2011年6月的數(shù)據(jù)分析顯示，聯(lián)用組和阿司匹林單藥組的出血事件發(fā)生率分別為6.5%和3.3% (P＜0.001)，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血率分別為5.5%和2.5%；全因死亡率分別為5.8%和4.1% (P=0.04)。中期結(jié)果不支持將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用于皮質(zhì)下小卒中的二級預防，所以該研究的聯(lián)合抗血小板治療被提前終止。

這些結(jié)果均支持了當前指南中的建議，不推薦腦卒中二級預防中聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷，現(xiàn)在可推廣至近期由MRI確診發(fā)生輕型皮質(zhì)下腦卒中、腔隙性腦卒中的患者。

2.2 療效優(yōu)于單抗，增加出血風險 2004年，MATCH研究[6]募集的患者大多數(shù)在急性期后較長時間才進入研究，錯過了血管事件復發(fā)風險最高的時期，這無疑會降低聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢。MATCH研究的亞組分析[6]發(fā)現(xiàn)，患者出血風險的增加發(fā)生在聯(lián)合用藥3個月后，且對于發(fā)病小于1周患者的療效有優(yōu)于大于1周患者的趨勢，使致殘性或非致死性腦卒中相對危險度降低了17%。

2006年，CHARISMA試驗亞組分析[9]顯示，在有心肌梗死、缺血性腦卒中或外周動脈疾病的患者中，與單用阿司匹林相比，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷可使心肌梗死、缺血性腦卒中或血管性死亡相對風險降低12%(P=0.04)。

2007年加拿大卡爾加里大學的腦卒中快速評估與TIA預防早期復發(fā)FASTER試驗[10]入選對象為發(fā)病24h內(nèi)的TIA或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分的小卒中患者392例，隨機分為氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)合阿司匹林組(n=198)和阿司匹林單藥組(n=194)，采用意向治療進行描述性分析。結(jié)果提示，與阿司匹林單用相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用雖然小幅度增加了癥狀性出血風險(3% vs 0%，P=0.03)，但降低了腦卒中的絕對風險3.8%(RR 0.7，95% CI 0.3～1.2，P=0.19)。

2.3 療效優(yōu)于單抗，不增加出血風險 2005年英國圣喬治醫(yī)學院開展了氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀頸動脈狹窄血栓的CARESS試驗[11]，納入標準為發(fā)病后3個月內(nèi)(非早期干預)的107例有癥狀頸動脈狹窄且有微栓子信號(micro-emboli signal，MES)的患者，以MES為觀察終點。結(jié)果顯示，聯(lián)合組出現(xiàn)MES的風險顯著降低，缺血性腦卒中風險有降低的趨勢，且未增加出血風險。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，6例腦卒中復發(fā)均發(fā)生在阿司匹林單藥組，而聯(lián)合用藥組無1例卒中復發(fā)(P=0.03)。

2010年在中國、新加坡、馬來西亞和泰國人群中開展了一項前瞻性、國際多中心、隨機、平行對照、盲法評價，應用氯吡格雷+阿司匹林減少腦梗死(CLAIR)的研究[12]，比較氯吡格雷+阿司匹林與安慰劑+阿司匹林對腦動脈或頸動脈狹窄并由經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)MES的急性缺血性腦卒中或TIA患者的療效。研究納入NIHSS＜8、發(fā)病＜7d的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄伴有微栓子的患者100例。結(jié)果顯示，在以顱內(nèi)大動脈狹窄為主的急性缺血性腦卒中或TIA的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較阿司匹林單藥治療對減少MES的作用更顯著。聯(lián)合治療較單藥治療有降低腦卒中復發(fā)的趨勢，還能顯著降低治療7d內(nèi)的卒中復發(fā)風險(P=0.03)。兩組患者均未發(fā)生嚴重出血并發(fā)癥和死亡。氯吡格雷+阿司匹林組有2例發(fā)生皮膚黏膜輕度出血，安慰劑+阿司匹林組有2例患者卒中復發(fā)。

與MATCH研究結(jié)果相似，CLAIR研究也顯示急性缺血性腦卒中發(fā)病7d內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療不會增加出血風險[13]。由于腦缺血事件的患者在90d內(nèi)復發(fā)腦卒中的風險最高，這個結(jié)果提示在理論上存在一個短期聯(lián)合治療的時間窗。因而假設對缺血性腦卒中或TIA患者，如其出血性風險較小(如小卒中)，早期短時聯(lián)合應用阿司匹林及氯吡格雷將有進一步提高療效且不增加出血風險的可能性。

2010年，北京天壇醫(yī)院領銜進行的CHANCE試驗[14]是在急性小卒中或TIA患者進行積極抗血小板治療的一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗。將5170例中國急性TIA或小卒中患者隨機分為2組，分別接受為期3個月的氯吡格雷(負荷劑量300mg，隨后75mg/d，在最初21d期間聯(lián)合應用阿司匹林75mg/d)或阿司匹林(75mg/d)單藥治療。主要療效終點為在3個月時發(fā)生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比，試驗在隨機分組的當天、21d和90d時點進行隨訪。該試驗結(jié)果表明，同時接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療患者的腦卒中復發(fā)率更低。90d隨訪時，雙抗治療組患者無卒中(包括缺血性和出血性卒中)生存的風險比(HR)為0.68(95%CI 0.57～0.81，P＜0.001)。對于聯(lián)合次要終點事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡)，HR為0.69(95%CI 0.58～0.82，P＜0.001)。兩組患者發(fā)生出血性腦卒中風險類似(均為0.3%)。兩組患者嚴重出血性事件發(fā)生率類似(均為0.2%)。雖然雙抗治療組輕微出血的發(fā)生率更高(1.2% vs 0.7%)，但并無任何信息提示雙抗治療的不安全性。

2.4 在研的臨床試驗 2010年開始的POINT試驗[15]是一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，該研究納入4150例患者(僅限于發(fā)病12h內(nèi)的TIA或缺血性腦卒中NIHSS≤3分的患者)參與為期90d的研究，試驗預計研究時間超過5年。患者隨機分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組和阿司匹林單藥組，主要療效終點是在3個月時發(fā)生任何腦卒中(缺血性或出血性)患者的百分比。分析氯吡格雷75mg/d(負荷劑量為600mg)聯(lián)用阿司匹林50～325mg/d能否有效降低缺血性血管事件(缺血性腦卒中、心肌梗死和缺血性血管性死亡)的發(fā)生，以及能否提高生存率。初步研究結(jié)果報道了新的缺血性血管事件(90d以內(nèi)的缺血性腦卒中、心肌梗死或缺血性血管性死亡)的發(fā)生情況，主要安全性結(jié)局是大出血，包括癥狀性顱內(nèi)出血[16]。有關本試驗的最終結(jié)果我們拭目以待。

3 雙聯(lián)抗血小板治療的應用

近幾年國內(nèi)外指南關于聯(lián)用或單用阿司匹林和氯吡格雷的推薦意見見表1。雖然其中加拿大指南推薦將阿司匹林和氯吡格雷早期短期應用于小卒中或TIA，但僅限于出血風險不高的人群，且證據(jù)級別有限(Ⅱ級推薦，C級證據(jù))。

表1 國內(nèi)外指南對于阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的建議Tab.1 The worldwide guideline suggestions for combined use of aspirin and clopidogrel

4 小 結(jié)

MATCH和CHARISMA、SPS3等研究均顯示，在預防腦缺血事件中，雙聯(lián)抗不優(yōu)于單抗，聯(lián)用組的出血發(fā)生率明顯增高；而FASTER、CLAIR、CARESS和國內(nèi)試驗均肯定了聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷的療效。但在FASTER、CLAIR和CARESS試驗中，由于存在各種缺陷，如樣本量小、適應證局限(僅限于小卒中或TIA、出血危險小的患者)、使用非臨床事件(經(jīng)顱多普勒超聲所見微栓子信號)作為軟指標，由此無法確切證明聯(lián)合治療與單用阿司匹林的優(yōu)劣，并且聯(lián)合治療還會增加出血風險[18]。

對于缺血性腦卒中和TIA急性期發(fā)作患者，尤其是輕癥患者，雖有證據(jù)提示早期、短程聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷的益處，但證據(jù)尚不充分，且各研究中出血風險增加提示聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷對此類患者存在潛在危害，需要更多針對這類問題的試驗進一步研究論證。因此，對于目前臨床在缺血性腦卒中急性期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷治療的案例，應加強藥學監(jiān)護，注意出血和血液學的不良反應，并且關注聯(lián)合用藥出現(xiàn)的不良反應疊加，從而加強對患者的用藥教育。在治療過程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，應立即調(diào)整用藥方案。

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