勞力性熱射病患者肝功能早期變化規(guī)律及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值

周京江，趙佳佳，宋青，楊文超，高鐵嬰

熱射病(heat stroke)是中暑最為嚴(yán)重的一個(gè)類型，主要表現(xiàn)為核心體溫升高(＞40℃)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(譫妄、抽搐、昏迷)和肝臟與凝血功能損害。臨床上常將熱射病分為經(jīng)典型熱射病(classic heatstroke，CHS)和勞力性熱射病(exertional heatstroke，EHS)[1-3]。前者多見于年老體弱或者有基礎(chǔ)疾病者，主要因體溫調(diào)節(jié)能力下降所導(dǎo)致。后者主要發(fā)生于暴露在高溫、高濕環(huán)境中進(jìn)行體力勞動(dòng)或軍事、體育訓(xùn)練的人群[4]。熱射病一般發(fā)病急促，病情進(jìn)展快，任何診斷治療上的延誤都可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果[5-6]。熱射病患者的肝功能損傷十分常見，有學(xué)者提出肝損傷應(yīng)該是診斷熱射病的必要條件之一[7-8]。雖然各醫(yī)院每年收治的中暑患者很多，但達(dá)到熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)較少，很多醫(yī)生對(duì)于熱射病的認(rèn)識(shí)仍然很有限。由于EHS相對(duì)少見且多為散發(fā)病例，大規(guī)模的臨床研究很難開展。本文回顧性分析近年來69例EHS患者發(fā)病后早期肝功能的變化情況及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值，總結(jié)EHS患者肝功能變化規(guī)律，從而為臨床救治EHS提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2005－2013年10所部隊(duì)醫(yī)院資料完整的EHS住院患者69例，所有患者均符合EHS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。69例均為男性，軍隊(duì)士兵或軍校學(xué)員，參加軍事訓(xùn)練時(shí)或訓(xùn)練后發(fā)病，其中存活57例，死亡12例。

1.2 研究方法 所有患者均給予補(bǔ)液、降溫等對(duì)癥支持治療，均行持續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，部分患者因膽紅素升高明顯給予血漿置換治療(plasma exchange，PE)。將患者按照預(yù)后分為存活組和死亡組，統(tǒng)計(jì)各組患者年齡、住院天數(shù)、入院時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分；收集兩組患者發(fā)病后的前10d血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)的化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如一天內(nèi)有多次生化檢驗(yàn)者采用該日每項(xiàng)結(jié)果的最差值，對(duì)于預(yù)后判斷采用患者發(fā)病期間每項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果的最差值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以s表示，組間比較正態(tài)分布資料采用成組資料t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料采用WilCoxon秩和檢驗(yàn)，對(duì)預(yù)后判斷的分析采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本資料的比較 69例患者年齡21.2±4.3歲，存活組年齡與死亡組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但存活組住院天數(shù)大于死亡組，APACHEⅡ評(píng)分低于死亡組(P＜0.01)。所有患者均出現(xiàn)肝功能異常(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 General data of two groups of patients

2.2 兩組患者血清轉(zhuǎn)氨酶比較 兩組患者在發(fā)病早期血清轉(zhuǎn)氨酶均表現(xiàn)為先升高后下降的趨勢(shì)，存活組ALT在發(fā)病第4天達(dá)到最高峰之后開始逐漸下降，AST在發(fā)病后第3天達(dá)到高峰并開始下降；死亡組ALT和AST在發(fā)病后第3天達(dá)到高峰并開始逐漸下降。存活組ALT在發(fā)病后第1－4天、第10天與死亡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，存活組AST在發(fā)病后第1－4天與死亡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，圖1A、B)。

2.3 兩組患者血清膽紅素比較 兩組患者在發(fā)病早期膽紅素均呈先升高后緩慢下降趨勢(shì)，存活組TBIL在發(fā)病后第5天達(dá)到最高峰之后開始緩慢下降，DBIL在發(fā)病后第8天達(dá)到最大值并開始緩慢下降；死亡組TBIL和DBIL在發(fā)病后第7天達(dá)到最大值之后開始緩慢下降。死亡組患者TBIL、DBIL均值比相對(duì)應(yīng)發(fā)病天數(shù)的存活組高，其中存活組TBIL在發(fā)病后第2－10天與死亡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，存活組DBIL在發(fā)病后第1－10天與死亡組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，圖1C、D)。

圖1 兩組患者血清指標(biāo)變化Fig.1 Changes of serum index of patients in two groups

2.4 肝功能對(duì)于患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 ALT對(duì)于EHS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積為0.833±0.064，95%CI(0.709，0.958)，P＜0.001，最佳截?cái)嘀禐?016.5U/L，敏感度為91.67%，特異度為67.86%。AST對(duì)于EHS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積為0.798±0.073，95%CI(0.655，0.940)，P=0.003，最佳截?cái)嘀禐?745U/L，敏感度為58.33%，特異度為89.28%。TBIL對(duì)于EHS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積為0.810±0.067，95%CI(0.678，0.941)，P=0.002，最佳截?cái)嘀禐?23.9μmol/L，敏感度為100%，特異度為67.86%。DBIL對(duì)于EHS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積為0.836±0.063，95%CI(0.713，0.960)，P＜0.001，最佳截?cái)嘀禐?7.42μmol/L，敏感度為91.67%，特異度為71.43%(圖2)。

圖2 肝功能指標(biāo)的ROC曲線Fig.2 ROC curves of liver function

3 討 論

隨著全球氣候變暖，中暑的發(fā)病率也在逐年增加，而作為中暑最嚴(yán)重的一個(gè)類型，熱射病的比例也在逐年增高[9-10]。本文回顧性總結(jié)了69例EHS患者發(fā)病早期肝功能的變化情況及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值，以期能對(duì)EHS的診治提供借鑒。

血清轉(zhuǎn)氨酶是衡量肝細(xì)胞損傷最為常用的指標(biāo)之一，在肝細(xì)胞損傷時(shí)大量釋放入血。在肝細(xì)胞中，ALT主要存在于非線粒體中，而約80%的AST存在于線粒體中，兩者的血漿半衰期分別為47h和17h。血清膽紅素對(duì)于判斷有無(wú)黃疸、黃疸程度及類型有重要意義。熱射病患者病情的嚴(yán)重程度不僅與核心溫度的高低有關(guān)，還與高溫的持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)熱射病患者發(fā)病后肝功能的變化呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素總體都呈先升高后下降的趨勢(shì)，其中血清轉(zhuǎn)氨酶在發(fā)病第3～4天達(dá)高峰后開始緩慢下降，血清膽紅素在第5～8天達(dá)高峰后開始下降。發(fā)病早期血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素對(duì)于預(yù)后的判斷具有較高的價(jià)值，提示當(dāng)EHS患者的各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到或高于其截?cái)嘀禃r(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)引起重視。

早期血清轉(zhuǎn)氨酶升高主要是肝細(xì)胞破壞造成的ALT和AST大量釋放入血，由于AST主要存在于線粒體中，因此AST越高提示肝細(xì)胞損傷越重。由于半衰期較短，血清轉(zhuǎn)氨酶在發(fā)病后第3～4天達(dá)峰后開始快速下降，而同時(shí)由于肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受損，肝臟排除膽紅素的能力下降，血清膽紅素開始逐漸升高，肝損傷嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)“酶膽分離”的現(xiàn)象[14-15]。肝損傷越重血清膽紅素越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。我們發(fā)現(xiàn)在發(fā)病5～7d后DBIL/TBIL多＞0.5，提示此時(shí)黃疸為膽汁淤積型黃疸。

Core等[16]早在1949年發(fā)現(xiàn)，熱射病患者肝細(xì)胞最初為云霧狀腫脹，8h后肝細(xì)胞胞質(zhì)中可出現(xiàn)微小空泡，10h后可出現(xiàn)小的脂肪滴并開始融合，16h可見肝小葉中心壞死，60h約60%以上受累小葉壞死，到達(dá)第7天時(shí)巨噬細(xì)胞溶解、壞死碎片達(dá)到最高，此時(shí)殘存的肝細(xì)胞開始再生。本研究中死亡患者的平均生存時(shí)間只有11.4d，其中最長(zhǎng)的一例在發(fā)病第60天因無(wú)法控制的感染而死亡，大部分死亡患者都沒有堅(jiān)持到肝細(xì)胞開始再生的時(shí)間，或者肝細(xì)胞剛開始再生不久即發(fā)生死亡。Hadad等[17]報(bào)道了16例EHS所致急性肝衰竭病例，其中13例行保守治療，3例實(shí)施原位肝移植，保守治療的有5例死亡，占38.5%，而原位肝移植的3例患者全部死亡。目前國(guó)內(nèi)未見原位肝移植治療EHS肝衰竭的報(bào)道，本研究中所有患者都接受保守治療，追蹤隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，57例存活者肝功能多在發(fā)病后1個(gè)月左右基本恢復(fù)正常，最長(zhǎng)的一例在發(fā)病后2個(gè)月恢復(fù)正常，一年后復(fù)查肝功能指標(biāo)全部正常。因此，只要能夠幫助熱射病患者度過急性肝衰竭期，肝功能多能夠恢復(fù)正常。

本研究為回顧性資料分析，可能會(huì)造成一定的選擇偏倚。由于橫紋肌、心肌等細(xì)胞也含有ALT和AST[18]，并且這些細(xì)胞在受損時(shí)也可釋放ALT和AST，而多數(shù)醫(yī)院的檢測(cè)手段無(wú)法區(qū)分其亞型。此外本研究并沒有排除血液濾過、血漿置換等治療對(duì)肝功能指標(biāo)的影響，因此患者肝功能數(shù)據(jù)可能與真實(shí)情況存在差異。由于倫理學(xué)的因素，空白對(duì)照試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行，期待在將來能夠進(jìn)行前瞻性、大樣本的臨床研究來減少誤差，同時(shí)找出有效的防治熱射病肝損傷的方法。

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