術(shù)前置泵區(qū)域動脈灌注化療治療晚期乳腺癌遠期療效分析

何建苗，馬小軍，趙華洲，張心慧，張慶軍

應(yīng)用術(shù)前區(qū)域性動脈灌注化療(IAIC)治療晚期乳腺癌，可縮小腫瘤原發(fā)灶，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，大大提高乳腺癌晚期患者的生活質(zhì)量，已在臨床中廣泛應(yīng)用[1]。本研究對解放軍309醫(yī)院普外科97例行術(shù)前IAIC的晚期乳腺癌患者進行長期隨訪，探討其遠期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2003年1月－2008年12月解放軍309醫(yī)院普外科住院的晚期乳腺癌患者186例，年齡42.7(31～68)歲，病灶位于左側(cè)乳腺99例，右側(cè)87例，其中外上象限98例，外下象限67例，中央乳暈區(qū)21例。腫瘤平均直徑6.7(5.0～10.6)cm，臨床TNM分期Ⅲ期139例，Ⅳ期47例?；颊呷朐汉笮谐Ｒ?guī)胸片、B超及各種理化檢查排除遠處轉(zhuǎn)移和器質(zhì)性疾病。所有患者治療前均行乳腺腫瘤塊空心針穿刺活檢病理確診為乳腺瘤，其中浸潤性小葉癌25例，浸潤性導(dǎo)管癌54例，單純癌48例，乳頭狀癌31例，硬癌22例，濕疹樣癌6例。所有病例隨機分為術(shù)前IAIC組(n=97)和術(shù)前全身靜脈化療(IVIC)組(n=89)。兩組病例臨床資料見表1，兩組基線資料有可比性。

表1 兩組病例一般臨床資料對比Tab.1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者治療前未接受其他抗腫瘤治療，IAIC組采用動脈內(nèi)置化療泵，泵內(nèi)給藥灌注化療，化療方案為氟尿嘧啶脫氧核苷(FLO) 0.5g/次＋吡柔比星(EPI) 20mg/次，隔日1次，5次為1個療程，休息2周后重復(fù)，共進行3～4個療程。IVIC組采用外周靜脈內(nèi)滴入給藥，化療方案(藥物、劑量、療程)與術(shù)前動脈灌注化療組相同。以上兩組患者化療完成后休息3周進行手術(shù)，術(shù)式為改良根治術(shù)加患者腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。兩組患者術(shù)后均常規(guī)行全身靜脈化療、局部放射治療和內(nèi)分泌治療。

1.2.2 置泵方法 患者取平臥位，常規(guī)消毒患側(cè)腋窩，局麻，取胸大肌外側(cè)緣中點至腋窩頂斜行切口，切開皮膚，皮下長約4cm，尋找到胸外側(cè)動脈，動脈遠端結(jié)扎，近端逆行插入化療泵導(dǎo)管。插入深度因人而異，一般插至胸鎖關(guān)節(jié)附近，并可借助亞甲藍造影予以確認。觀察腫瘤區(qū)域及腋窩染色滿意后，固定并保留導(dǎo)管，連接泵體并留置皮下。動脈內(nèi)灌注化療藥物時，在患側(cè)上臂最高處用血壓袖帶加壓至收縮壓以上，以防止藥物進入上肢遠端。

1.2.3 隨訪 所有患者均按期完成術(shù)前化療、手術(shù)及術(shù)后系統(tǒng)治療，并進行定期隨訪。第1年每個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，此后每半年隨訪1次，5年內(nèi)失訪者視為死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用±s表示，兩組比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 兩組經(jīng)化療后腫塊明顯縮小變軟，腋窩淋巴結(jié)縮小或消失。采用1981年全國抗癌藥物會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，IAIC組化療總有效率為93.8%(91/97)，IVIC組為91%(81/89)；IAIC組完全緩解率(CR)為29.9%(29/97)，IVIC組為19.1%(17/89)。兩組患者臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但IAIC組腫塊縮小度比IVIC組更明顯(分別為2.676±0.841，2.353±0.757)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移情況 186例患者均獲隨訪，平均隨訪58(8～93)個月。IAIC組術(shù)后1年局部復(fù)發(fā)率為7.2%(7/97)，IVIC組為18.0%(16/89，P＜0.01)；IAIC組術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率為12.4%(12/97)，IVIC組為30.3%(27/89，P＜0.01)。IAIC組術(shù)后1年遠處轉(zhuǎn)移率為15.5%(15/97)，IVIC組為14.6%(13/89，P＞0.05)；IAIC組術(shù)后5年遠處轉(zhuǎn)移率為23.7%(23/97)，IVIC組為24.7%(22/89，P＞0.05)；兩組患者在術(shù)后1年出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移所占比例最高。

2.3 兩組患者無瘤生存率(DFS)和總生存率(OS)情況 IAIC組術(shù)后1年OS為99.0%(96/97)，DFS為81.8%(79/97)，IVIC組OS為96.6%(86/89)，DFS為68.5%(61/89)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后3年OS IAIC組和IVIC組分別為88.7%(87/97)和79.8%(71/89)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，IAIC組和IVIC組DFS分別為70.1%(68/97)和52.8%(42/89)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后5年兩組患者OS分別為83.5%(81/97)、63.0%(56/89)，DFS分別為50.5%(49/97)、38.2%(34/89)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討 論

晚期乳腺癌的治療原則是手術(shù)聯(lián)合化療、放療，目的是控制腫瘤發(fā)展、延長生存時間和提高生活質(zhì)量。由于晚期乳腺癌的瘤體大，部分癌細胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)和血管系統(tǒng)擴散，或經(jīng)局部浸潤擴散而與皮膚及周圍組織粘連，手術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移致治療失敗，因此手術(shù)有效率不到30%，遠期存活率和無瘤生存率均很低[2-4]。

近年來隨著新輔助化療在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，晚期乳腺癌的手術(shù)切除率大大提高，其對乳腺癌的近期療效是肯定的[5-6]。但對新輔助化療目前有很多爭議，包括延長體內(nèi)帶瘤時間，無效者延誤手術(shù)時間等；對其遠期療效也有較多不滿意的報道。Fisher等[7]報道，在NSABP B-18實驗中，新輔助化療患者的OS和DFS無明顯改善；Koolen等[6]對311例早期乳腺癌患者手術(shù)治療前分別行新輔助化療和術(shù)后化療，結(jié)果顯示，兩組患者在總生存率和無病生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究對近年采用術(shù)前IAIC的97例晚期乳腺癌患者進行研究和長期隨訪，并選取同期86例采用新輔助化療的晚期乳腺癌患者進行對照，發(fā)現(xiàn)術(shù)前IAIC與IVIC比較，具有能更快速、更顯著地縮小腫塊大小，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量和化療并發(fā)癥等近期療效的優(yōu)點。本研究中IAIC組較IVIC組術(shù)后5年的OS和DFS均有明顯提高。

晚期乳腺癌5年生存率低的一個最重要原因是腫瘤局部復(fù)發(fā)，癌床局部癌細胞殘存，在局部復(fù)發(fā)形成復(fù)發(fā)灶，并以此為基礎(chǔ)，向全身各重要臟器不斷輸送瘤細胞種子，最終形成不可治療的廣泛轉(zhuǎn)移。隨訪發(fā)現(xiàn)IAIC組與IVIC組比較，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率明顯降低(P＜0.01)。影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素很多，但最終還是由腫瘤細胞自身活性所決定，IAIC通過選擇性腫瘤滋養(yǎng)動脈內(nèi)給藥，與傳統(tǒng)的靜脈化療相比大大地提高了腫瘤組織內(nèi)的化療藥物濃度，是外周靜脈給藥的20倍，可起到直接靶向殺滅腫瘤細胞的效果。

晚期乳腺癌5年生存率低的另一個重要原因是腫瘤遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)是衡量腫瘤血管形成及經(jīng)血液途徑轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。微淋巴管密度(microlymphatic vessel density，MLVD)是衡量腫瘤淋巴管形成的標(biāo)志，腫瘤的新生淋巴管在腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移中具有舉足輕重的作用[8]。術(shù)前IAIC以其藥物直接作用于腫瘤細胞，高藥物濃度持續(xù)作用等特性，可以更加有效抑制乳腺癌細胞增殖，減少腫瘤組織的耗氧量，改善組織局部缺氧，從而抑制各種促血管生長因子及淋巴管生長因子的分泌和表達，使腫瘤組織及其周邊組織新生淋巴管形成減少，淋巴管密度降低[9]。另一方面IAIC通過腫瘤滋養(yǎng)動脈內(nèi)給予的藥物部分經(jīng)過靜脈回流到達全身又起到了全身化療的目的，能有效抑制亞臨床病灶，對減少遠處轉(zhuǎn)移提高患者生存率具有重要意義。本研究中兩組患者術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移率在術(shù)后第1年最高，且兩組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，可能與由于部分患者在治療時已經(jīng)存在微小轉(zhuǎn)移病灶有關(guān)。

綜上所述，傳統(tǒng)的新輔助化療以全身性靜脈化療為主，其缺點主要是單位時間內(nèi)局部有效濃度低，顯效緩慢，腫瘤局部復(fù)發(fā)率高。近年來，選擇性IAIC被認為能改善上述不足而應(yīng)用于臨床。術(shù)前IAIC近、遠期療效優(yōu)于IVIC，能更好地縮小腫瘤，減少局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，不會明顯增加其毒副反應(yīng)，可明顯提高患者5年生存率和無瘤生存率，方法簡便可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

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