溫心舒滴丸薄膜包衣工藝及其穩(wěn)定性的研究

李 卿，宋國紅，周 興，秦 劍，梁旭明*

(1.重慶市中藥研究院，重慶 400065;2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)所，重慶 401121)

溫心舒滴丸是由我院科研人員根據(jù)臨床醫(yī)師提供的臨床經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥研究項(xiàng)目，本制劑主要由三七提取物、冰片等成分組成，加入聚乙二醇6000、聚乙二醇4000滴制而成。具有活血化瘀，行氣止痛的功效，臨床用于心肌梗死見血瘀氣滯胸悶、胸痛等癥。由于冰片易揮發(fā)，制劑如果貯存保管不當(dāng)，容易造成損失，影響產(chǎn)品質(zhì)量，致藥效降低。故需將滴丸進(jìn)行包衣。該試驗(yàn)將滴丸包衣后，并對其穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

1.1 儀器 常州市錢江干燥設(shè)備工程有限公司BGB-5型包衣機(jī);Sartorius BP211D電子天平;Agilent6890氣相色譜儀，7683系列自動進(jìn)樣器，F(xiàn)ID檢測器;HS6150D超聲波清洗儀。

1.2 試劑 溫心舒滴丸 (本院自制)，Opadry?Ⅱ85G66817(批號THL013628);Opadry? OY-C-7240(批號SH541470);Opadry? 290F690001(批號 SH543698);乙酸乙酯為色譜純;冰片對照品 (中國食品藥品檢定研究院提供，批號111688-200501，供含量測定用);水楊酸甲酯(中國食品藥品檢定研究院提供，批號110707-200710，供含量測定用)。

2 溫心舒滴丸包衣工藝預(yù)實(shí)驗(yàn)［1-3］

2.1 包衣液的配制 取一定量的包衣材料均勻加入到正在攪拌的溶劑的漩渦中，待所有的包衣材料全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45 min，即得。將配制好的包衣液對該滴丸進(jìn)行包衣。

2.2 包衣生產(chǎn)操作 將滴制成型的溫心舒滴丸置包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)包衣鍋傾角使成35°，轉(zhuǎn)速8 r/min，開啟排風(fēng)、進(jìn)風(fēng)、加熱，待溫度升至35℃，開啟噴霧，體積流量為6 mL/min，霧化壓力為1.2 kg/cm。噴霧完成后，繼續(xù)熱風(fēng)吹30 min后，換冷風(fēng)吹至室溫，起鍋。

表1 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

分別將以上預(yù)試驗(yàn)包衣滴丸采用普通塑料瓶包裝，常溫下放置，2個月后進(jìn)行觀察。結(jié)果采用新型歐巴代Ⅱ型Opadry?Ⅱ85G66817和 Opadry? OY-C-7240作為包衣材料進(jìn)行包衣后的滴丸外觀光滑、圓整、無黏連，而以O(shè)padry? 290F690001包衣后的滴丸有少許黏連;但Opadry? OY-C-7240所包衣后的滴丸有少許冰片的味道，且所用溶液為高體積分?jǐn)?shù)乙醇溶液。在生產(chǎn)過程中出于安全性和生產(chǎn)成本的考慮，本實(shí)驗(yàn)包衣材料選用Opadry?Ⅱ85G66817水溶液;同時采用氣相色譜法測定包衣滴丸中冰片的量，采用15%Opadry?Ⅱ85G66817作為包衣材料，滴丸在室溫放置2個月后冰片的量降低3%;18%、20%Opadry?Ⅱ85G66817作為包衣材料，冰片的量幾乎沒有變化。故選擇18%Opadry?Ⅱ85G66817水溶液作為本試驗(yàn)的包衣材料。

3 包衣工藝條件的優(yōu)化［4-6］

根據(jù)上述包衣預(yù)實(shí)驗(yàn)及包衣滴丸中冰片含有量指標(biāo)，最終決定選用18%Opadry?II 85G66817為該滴丸的包衣材料，以包衣后滴丸增重為指標(biāo)，對其包衣工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。

3.1 包衣工藝條件篩選

3.2 包衣鍋轉(zhuǎn)速與傾角 經(jīng)反復(fù)預(yù)試得出，包衣傾角為40°。轉(zhuǎn)速為10 r/min時，滴丸能充分翻轉(zhuǎn)。

3.3 進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)流量、物料溫度 由于滴丸遇熱易熔化，且該滴丸中含有揮發(fā)性物質(zhì)冰片，所以在包衣過程中溫度不能太高。控制進(jìn)風(fēng)溫度在38℃，進(jìn)風(fēng)流量適宜，物料表面溫度在30℃，既能保證包衣液溶劑的及時揮發(fā)，便于成膜，又能保證滴丸在包衣過程中不會受熱變形。

3.4 霧化壓力 試驗(yàn)表明，當(dāng)霧化壓力在1.6 kg/cm時，噴出的液滴大小合適，所得包衣滴丸表面均勻，圓整。

身為一校之長，他始終堅(jiān)持以身示范、以人為本，十分注重教育思想的領(lǐng)導(dǎo)，充分發(fā)揮自己的非權(quán)力性影響力，有力促進(jìn)了管理效能的提高，在師生中享有很高的威望。他大力倡導(dǎo)要讓學(xué)校成為一個學(xué)習(xí)型組織，成為教師的“進(jìn)修學(xué)?！?。在具體實(shí)踐中，他帶領(lǐng)全體教師并通過師德建設(shè)工程、名師培養(yǎng)工程和校園信息化建設(shè)工程的實(shí)施，著力打造一支師德高尚、師能高超的教師團(tuán)隊(duì)，為學(xué)校的可持續(xù)發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.5 噴霧體積流量 根據(jù)預(yù)試情況，將噴液體積流量定為10 mL/min，不產(chǎn)生黏丸現(xiàn)象，較為理想。

3.6 包衣時間 試驗(yàn)證明，在上述條件下包衣1 h后，滴丸增重13%;包衣1.5 h后，滴丸增重14.5%;包衣2 h后，滴丸增重15%;包衣2.5 h后，滴丸增重16%。因此，最終決定在該工藝條件下滴丸包衣2 h即可，包衣增重約15%。

3.7 滴丸包衣工藝 擬定的包衣工藝為:在上述包衣條件下，噴入18%Opadry?II 85G66817的水包衣液，包衣2 h，使滴丸增重15%，即得。

4 滴丸中冰片的測定［7-8］

4.1 色譜條件 以HP-INNOWAX柱 (30 mm×0.32 mm×0.5 μm);程序升溫，初始溫度140℃，以8℃初溫升至180℃，保持3 min;FID檢測器;檢測器溫度240℃，進(jìn)樣口溫度220℃;載氣 (N2)的體積流量為50 mL/min;氫氣 (99.99%)體積流量為40 mL/min;空氣體積流量為400 mL/min。

4.2 方法與結(jié)果

4.2.1 對照品溶液的制備 精密稱取冰片對照品適量，加乙酸乙酯溶解并配制為質(zhì)量濃度1 mg/mL的溶液。

4.2.3 供試品溶液制備 取本品10丸，碾細(xì)，取約0.5 g，精密稱定，準(zhǔn)確加入乙酸乙酯20 mL，稱定質(zhì)量，超聲提取30 min，放冷，稱定質(zhì)量，用乙酸乙酯補(bǔ)足損失的質(zhì)量，搖勻，量取1 mL，置5 mL量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液1 mL，用乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

4.2.4 缺冰片陰性對照溶液的制備 按處方比例 (缺冰片)制成不含冰片的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制成陰性對照溶液。

4.2.5 專屬性考察 分別取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各1 μL，注入氣色譜儀，進(jìn)行測定。將陰性對照色譜圖與對照品色譜圖和供試品色譜圖進(jìn)行比較，陰性對照溶液在冰片對照品出峰的時間范圍內(nèi)未見相應(yīng)色譜峰，各色譜峰分離良好，說明該實(shí)驗(yàn)專屬性強(qiáng)，陰性無干擾。見圖1。

4.2.6 線性關(guān)系考察 分別精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL對照品溶液置于10 mL量瓶中，加入內(nèi)標(biāo)溶液1 mL，用乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，分別吸取各對照品溶液1.0 μL注入氣相色譜儀分析，連續(xù)進(jìn)樣3次，以冰片質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，以異龍腦和龍腦的峰面積之和與水楊酸甲酯的峰面積之比為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程:A=0.0912+4.324C，r=0.9996，結(jié)果表明冰片的量在0.1～0.5 mg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

4.2.7 精密度試驗(yàn) 取同一對照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，每次進(jìn)樣1 μL。計(jì)算對照品與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值，RSD為0.75%。

4.2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一供試品溶液，在室溫下，分別在0、2、4、6、10 h進(jìn)樣，計(jì)算冰片與內(nèi)標(biāo)物峰面積的比值，RSD為0.18%，表明供試品在10 h內(nèi)穩(wěn)定。

4.2.9 重復(fù)性試驗(yàn) 取樣品適量，按供試品溶液的制備方法，制備5份供試品溶液，按上述色譜條件操作，測定結(jié)果的RSD為1.08%。

4.2.10 加樣回收率試驗(yàn) 取同一批號樣品6份，每份約0.25 g，精密稱定，分別加入對照品適量，再按供試品溶液的制備方法進(jìn)行測定，計(jì)算回收率。該法回收率為99.86%，RSD為1.75%，試驗(yàn)結(jié)果表明該方法回收率良好。

4.3 樣品測定 取制備的滴丸，按上述方法測定冰片的量，并將同批樣品未包衣的滴丸和按上述工藝包衣的滴丸置于塑料瓶中在室溫下放置6個月，分別按上述方法進(jìn)行冰片的測定并計(jì)算，結(jié)果分別為5.45%、4.08%和5.38%。

圖1 對照品 (A)、供試品 (B)、陰性對照 (C)的氣相色譜圖

5 討論

5.1 由于該滴丸基質(zhì)為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，熔點(diǎn)較低，并且滴丸中含有揮發(fā)性物質(zhì)冰片，該滴丸具有熱敏感的特性。包衣過程中如果溫度太高，滴丸容易軟化甚至熔化造成黏連，因此包衣時要嚴(yán)格控制溫度，使滴丸不軟化且冰片揮發(fā)極少。

5.2 冰片是該滴丸中的揮發(fā)性物質(zhì)，為了考察該包衣滴丸的穩(wěn)定性，本實(shí)驗(yàn)將薄膜包衣和沒有包衣的滴丸在室溫下分別于塑料瓶中放置6個月，進(jìn)行留樣觀察，并對其滴丸中的冰片進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)包衣滴丸中冰片的保留率約為98%，未包衣滴丸中冰片的保留率僅為75%。如果繼續(xù)放置，未包衣的滴丸中冰片損失將更大，將影響該藥的療效。因此，對該滴丸進(jìn)行包衣具有很重要的意義。

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