他汀類藥物能對膿毒癥患者預(yù)后的作用

張曙光 萬有棟 孫同文 闞全程 關(guān)方霞 張曉娟 楊飛 吳瓊 劉子琪

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.020

作者單位：450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU（張曙光、萬有棟、孫同文、張曉娟、楊飛、吳瓊、劉子琪），藥學(xué)部（闞全程）；河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 鄭州大學(xué)生物工程學(xué)院（關(guān)方霞）；張曙光與萬有棟對本文貢獻相同為共同第一作者

通信作者：孫同文，Email： suntongwen@163.com

膿毒癥易導(dǎo)致多器官功能受損^[1]。嚴重膿毒癥如伴有無法糾正的持續(xù)性低血壓，稱為膿毒性休克^[2]。隨著嚴重程度的增加，病死率可從嚴重膿毒癥的25%～30%增至膿毒性休克的40%～70%，甚至有研究表明，即使患者從膿毒癥急性期幸存下來，出院后仍存在高病死率^[2-5]。鼠單克隆抗體 E5 于2000年被證明無效^[6]，其他的例如硒、重組活化蛋白酶C等藥物也被證明無效^[7-10]。目前除了液體復(fù)蘇、廣譜抗生素、治療原發(fā)病、適當機械通氣外，似無良方。

他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、抗菌、免疫調(diào)節(jié)及內(nèi)皮保護等功能^[12-15]。很多觀察性的研究表明他汀對膿毒癥具有明顯保護性作用，薈萃分析也得到了相同的結(jié)果^[16-21]，但是目前尚沒有對隨機對照試驗 （randomized controlled trials，RCT）進行的薈萃分析，故本文全面檢索文獻系統(tǒng)評價他汀類藥物對膿毒癥患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

英文以“hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors”， “anticholesteremic agents”，“statin”，“infection”，“sepsis”，“bacteremia”，“pneumonia”，中文以“他汀”，“感染”，“膿毒癥”等為關(guān)鍵詞，檢索PubMed，EMBase，Cochrane central register of controlled trials，萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫至2013年5月，研究類型為RCT，并對相關(guān)文獻的參考文獻進行二次擴大檢索范圍以防遺漏。

1.2 納入及排除標準

本研究研究對象為各種類型感染及膿毒癥患者，但特殊類型感染如人類免疫缺陷病毒感染、幽門螺桿菌感染等被排除；干預(yù)措施為他汀類藥物。本研究探究他汀的治療作用，對于研究他汀類藥物預(yù)防作用的文獻被排除。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

資料提取與質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行，若遇分歧，則返回原文獻查找證據(jù)或發(fā)郵件咨詢原作者或咨詢第三方的意見達成一致。提取的資料包括研究特征（國家，患者數(shù)），研究對象資料（年齡、性別、研究人群，APACHE Ⅱ 評分，主要研究指標）和干預(yù)措施（他汀類型及用法）。入選文獻采用Cochrane^[22]的方法進行質(zhì)量評價，包括以下方面：隨機化、分配隱藏、盲法、隨訪完成率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。通過χ²檢驗評價研究間的一致性，顯著性水平設(shè)定為α=0.1。采用I²對異質(zhì)性進行定量分析，當I²> 50% 時，納入的研究間存在較大的異質(zhì)性?？紤]到本研究異質(zhì)性可能較大，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，二分類變量使用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計指標。連續(xù)型變量使用SMD 為統(tǒng)計指標，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，檢驗結(jié)果在森林圖中列出，并采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻納入情況

共檢出相關(guān)文獻826篇，閱讀文題、摘要后，有759篇文獻被剔除（綜述23篇、與研究標準不符609篇、動物實驗23篇、個案報道10篇），剩余67篇經(jīng)閱讀全文再次排除不符合納入標準的文獻59篇（觀察性研究50篇，無法提取數(shù)據(jù)9篇），最終納入8個RCT^[23-30]（其中4篇[24-25，28，30]為摘要形式），總病例765 例。入選研究的一般資料及臨床特征見表1，納入研究以摘要形式發(fā)表的質(zhì)量相對較低，具體評價見表2。

2.2 他汀類藥物對膿毒癥患者病死率的影響

2.2.1 他汀類藥物對膿毒癥患者院內(nèi)病死率的影響 共6項研究納入本分析，其中他汀治療組患者304例，安慰劑組311例。對納入的研究經(jīng)STATA軟件進行Meta分析，獲得他汀類藥物對膿毒癥患者病死率影響的Meta分析森林圖（圖1）和倒漏斗圖（圖2）。根據(jù)倒漏斗圖推測入選的文獻發(fā)表偏倚不大（入選的文獻數(shù)較少，根據(jù)現(xiàn)有漏斗圖判斷文獻發(fā)表偏倚尚不充分）。結(jié)果示他汀治療組和安慰劑組患者的病死率分別為14.5% （44/304） 和18.3% （57/311），合并（RR= 0.81，95% CI 0.59～1.12，P=0.68）。研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=0%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的院內(nèi)病死率。

2.2.2 他汀類藥物對膿毒癥患者28 d病死率的影響 共4項研究納入本分析，其中他汀治療組患者197例，安慰劑組203例。對納入的研究經(jīng)STATA軟件進行Meta分析，獲得他汀類藥物對膿毒癥患者病死率影響的Meta分析森林圖（圖1），因研究較少未行漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。結(jié)果示他汀治療組和安慰劑組患者的病死率分別為12.2% （24/197） 和18.7% （38/203），合并（RR=0.66，95% CI 0.43～1.01，P=0.78）。研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=0%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的28 d病死率。

2.3 他汀類藥物對膿毒癥患者住院時間的影響

共6項RCT，680例患者納入本分析，其中他汀治療組患者337例，安慰劑組343例。對納入的研究經(jīng)STATA軟件進行Meta分析，獲得他汀類藥物對膿毒癥患者住院時間影響的Meta分析森林圖（圖3）。結(jié)果示他汀類藥物的使用并不能顯著減少住院時間（-0.07 d；95% CI -0.22 ～ 0.09， P=0.41 ），研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=4.1%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的住院時間。

3 討論

本研究納入8篇RCT，累計對765例膿毒癥患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物并不能降低院內(nèi)病死率、28 d病死率、膿毒癥進展率，亦不能縮短住院時間，與既往薈萃分析^[16-21]結(jié)論截然不同。

早在2001年Liappis等^[31]便觀察到他汀類藥物能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后，之后大量觀察性研究也發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物能夠“神奇”地改善感染及膿毒癥患者的預(yù)后。例如Rothberg 等^[32]的研究，納入121 254例患者，發(fā)現(xiàn)住院期間服用他汀類藥物能夠中度降低肺炎患者的病死率（他汀治療組3.9% vs. 無他汀治療組5.7%， P<0.01）。而Frost等^[33]的研究，納入76 232例患者，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物能夠顯著降低慢性阻塞性肺疾病（OR=0.17，95%CI： 0.07～0.42）和流感患者（OR=0.60，95%CI： 0.44～0.81）的死亡風(fēng)險。原因一般解釋為他汀類藥物具有的廣泛的抗炎效應(yīng)（例如能夠降低TNF- α、IL-1、IL-6 等炎癥因子水平）及內(nèi)皮保護功能^[34]，但是在RCT^[23-30]研究中并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低膿毒癥的病死率。該矛盾結(jié)果的一個主要原因可能是觀察性研究本身存在方法學(xué)上的固有缺陷。觀察性研究存在許多無法避免的偏倚，其中“健康用戶效應(yīng)”是被廣泛認識到的一個重要偏倚，它指愿意服用他汀類藥物的患者平日更注重自我保健，身體機能普遍要比那些不愿意服用他汀的人要好。該偏倚被 Majumdar等^[35]實施的一個前瞻性觀察性研究所證實，他們實施了一個“傾向性評分”，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物患者更傾向于及時打流感疫苗，并且對各種醫(yī)療建議更容易接受。其他因素如社會經(jīng)濟學(xué)因素、自身健康狀態(tài)、患者受教育程度等各種混雜因素均不同程度對最終結(jié)果產(chǎn)生了影響^[36]。但是RCT并不存在上述的種種偏倚，從該角度講，對RCT進行的薈萃分析結(jié)論更加可信。

盡管對RCT整體的薈萃分析并未得出他汀類藥物有益的結(jié)論，但是研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先持續(xù)服用他汀類藥物有可能改善病重患者的預(yù)后。Kruger等^[29]發(fā)現(xiàn)，從整體上來看，對膿毒癥患者他汀與非他汀治療的ICU病死率、院內(nèi)病死率、28 d和90 d病死率均無不同，但是預(yù)先持續(xù)服用阿托伐他汀的患者具有明顯較低的IL-6水平，及28 d病死率（他汀組5%，非他汀組28%，P=0.01）。而在預(yù)先沒有服用他汀，患病后才開始服用他汀的患者，對比非他汀治療并沒有發(fā)現(xiàn)其具有生存優(yōu)勢。Shyamsundar等^[37]也觀察到了相似的結(jié)果。這提示預(yù)先持續(xù)服用他汀可能產(chǎn)生特殊的生物學(xué)效應(yīng)。 但是該現(xiàn)象并未在那些病情比較輕的患者中發(fā)現(xiàn)。例如Kruger等^[26]的研究，其安慰劑組病死率只有5.3%，遠低于之后的研究^[29]?？赡茉摷僭O(shè)只適用于病情相對較重的患者，Makris等^[38]的研究發(fā)現(xiàn)，只有APACHE評分≥15的患者服用他汀，其患呼吸機相關(guān)性肺炎的風(fēng)險才降低，及具有增長的30 d生存優(yōu)勢（ P= 0.04）。

本研究還發(fā)現(xiàn)他汀并不能阻斷膿毒癥的進程。Patel 等^[27]研究發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物可避免1/5的膿毒癥患者進展為嚴重膿毒癥及膿毒性休克，但其他研究者并未得出相似的結(jié)論[23，26]。本薈萃分析結(jié)果顯示：他汀組與安慰劑組的膿毒癥進展率并無不同，但是因該指標只檢索到3篇RCT，結(jié)果并不穩(wěn)定，但從其他指標的結(jié)果來看，筆者應(yīng)對太樂觀的結(jié)果持謹慎態(tài)度?？傊?，筆者認為汀類藥物不能改善感染及膿毒癥患者的預(yù)后，亦不能縮短住院時間，不建議常規(guī)服用。

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（收稿日期：2013-12-04）

（本文編輯：何小軍）

P915-919