多器官功能衰竭救治進展

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.002

基金項目：衛(wèi)生部國家臨床重點?？平ㄔO項目

作者單位：350001 福州，福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學科

通信作者：石松菁，Email：serena10@sina.com

MOF是ICU病房患者的主要死亡原因，其病死率隨功能障礙器官數(shù)目的增加而顯著升高^[1]。近年來，MOF的概念已發(fā)生巨大變化，MOF強調(diào)的是結(jié)果，而MODS被認為是器官功能不同衰竭程度的持續(xù)過程，而不是一個全有或全無的事件^[2]。各種MODS分級與診斷評分系統(tǒng)嘗試對器官衰竭程度進行量化評價^[3]，從而便于早期診斷、早期分層治療，避免MODS向MOF發(fā)展。因此在MODS患者的救治過程中，根據(jù)MODS患者病情發(fā)展的病理生理特點采取針對性的預防、治療手段，阻斷MODS向MOF發(fā)展，可能是減低MODS患者病死率的有效方法。

1 免疫功能紊亂的糾正是早期防治的基礎(chǔ)

在MODS發(fā)展的病理生理過程中，最大的威脅常來自于免疫功能紊亂^[4-5]。近年來，不少學者嘗試對嚴重膿毒癥患者進行免疫調(diào)理治療，根據(jù)不同的治療措施，可將免疫調(diào)理治療分為直接干預治療和間接干預治療。直接干預治療包括激素、免疫球蛋白的使用和持續(xù)腎替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）等。間接干預治療包括抗生素、肝素及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療等。

皮質(zhì)類固醇激素幾乎參與了炎癥反應過程的所有環(huán)節(jié)。2008年，CORTICUS研究結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素不能改善患者的病死率^[6]，但最近，越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，尤其是危重病相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（critical illness related cortieosteroid insufficiency， CIRCI）的提出，更是引起人們對低劑量長療程激素治療的關(guān)注。有研究表明，低劑量皮質(zhì)類固醇激素可以縮短膿毒性休克患者升壓藥治療的時間，減少膿毒性休克患者的28 d病死率^[5]，因此皮質(zhì)類固醇激素在炎癥反應中的作用雖存爭議，但其免疫調(diào)理地位已被少數(shù)學者肯定。有研究表明，免疫球蛋白并不能改善膿毒癥、重癥膿毒癥/膿毒性休克患者的預后^[7]。然而有文獻認為使用免疫球蛋白增強機體被動免疫時要考慮到不同免疫球蛋白制劑的配制問題，提出酸性環(huán)境下進行蛋白分離可增強抗原呈遞的親和性，促進炎癥因子IFN-γ的釋放，誘導T細胞增殖，減少膿毒性休克小鼠的病死率^[8-9]。

CRRT可通過清除或下調(diào)循環(huán)中的炎癥介質(zhì)、細胞因子，并吸附內(nèi)毒素，重新調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，阻斷全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）向MODS及MOF發(fā)展。CRRT可下調(diào)組織NF-κB、TNF-α的表達，能有效清除循環(huán)中的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等細胞因子，說明其不僅能在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平調(diào)控細胞因子的釋放，同時能在翻譯后水平清除過度釋放的細胞因子。此外，CRRT還具有免疫調(diào)節(jié)效應，能明顯改善患者單核細胞功能，重建機體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。CRRT還可以消除肺間質(zhì)水腫，改善微循環(huán)和實質(zhì)細胞攝養(yǎng)能力，從而改善組織氧利用。多項臨床研究證實，高流量血液濾過（high volume hemeofiltration， HVHF）可改善血液動力學，顯著減少治療時和治療結(jié)束后的去甲腎上腺素劑量，顯著減少患者的病死率^[10-11]。近年來，人工肝臟的發(fā)展使我們對MODS的肝臟功能衰竭提供器官支持成為可能，有研究應用分子吸附劑再循環(huán)（MARS）系統(tǒng)治療24例嚴重肝功能衰竭伴MODS患者后發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)NO及細胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α、INF-γ等水平明顯降低，水溶性毒素及非水溶性白蛋白結(jié)合毒素含量顯著減少，患者的腎功能、呼吸功能及血流動力學紊亂狀態(tài)等均明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)性器官功能障礙評分也顯著降低。

肝素被許多學者推薦用于治療MODS。肝素治療MODS時，除直接抗凝、促進纖溶之外，還包括抗炎、抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的釋放，防止粒細胞的激活、黏附和遷移等作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，肝素與組蛋白結(jié)合后，抑制組蛋白介導的細胞毒性，可減少膿毒癥小鼠的病死率，而且不增加出血風險^[12]。

免疫調(diào)理措施除了上述的直接干預和間接干預外，還有烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1的成功臨床應用，及他汀類藥物、細胞因子信號和核轉(zhuǎn)錄因子的嘗試等。

2 早期血流動力學與微循環(huán)障礙的治療

靜脈液體復蘇是MODS患者救治的重要組成部分，及時有效的液體復蘇對于最終治療結(jié)果有決定性作用，其治療目標是糾正有效血容量不足。對嚴重膿毒癥或膿毒癥引起的組織低灌注綜合征，一經(jīng)診斷應立即開始液體復蘇，而不應等到器官功能衰竭后才開始治療。出現(xiàn)器官功能衰竭后，器官微循環(huán)已處于一種麻痹的無反應狀態(tài)，治療往往是失敗的。為解決上述問題，1999年美國危重病醫(yī)學會提出了“早期目標導向治療（early goal directed therapy， EGDT）”，其液體復蘇指標包括：①中心靜脈壓在8～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②平均動脈壓≥65 mmHg；③尿量≥0.5 mL/（kg·h）；④中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度≥70%。但這種治療方法目前只作為早期治療的一部分，在休克的前6 h充分補液似乎更為有益，而在休克解決后保守的補液方法有更好的療效。近年來，有學者對EGDT的地位提出了挑戰(zhàn)。Boyd等^[13]發(fā)現(xiàn)入院后12 hCVP<8 mmHg的膿毒性休克患者的28 d生存率最高，而CVP>12 mmHg患者的28 d生存率最低。與此同時，ProCESS調(diào)查組^[14]發(fā)現(xiàn)，接受標準復蘇、以方案為基礎(chǔ)的復蘇和接受EGDT復蘇的重癥膿毒癥和感染性休克患者，其病死率、器官功能不全的發(fā)生率無差異。他們的大部分獲益可能來自于早期識別和干預，而非某種特定的治療，包括針對組織灌注的血流動力學治療。大容量液體復蘇在最初6 h內(nèi)常導致失血性貧血的惡化，因此常需要輸血治療，恢復其攜氧能力。

3 組織缺氧的糾正、強調(diào)營養(yǎng)支持與控制血糖

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）往往是MOF的前奏和重要組成部分，積極地治療ARDS 也就是對MOF的救治。治療重點是糾正低氧血癥，因此對MOF患者進行呼吸支持具有重要意義。目前對ARDS進行保護性機械通氣策略已達成共識，國內(nèi)學者正在試用一些新的技術(shù)和藥物治療ARDS，例如肺泡表面活性物質(zhì)、吸入血管擴張劑、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑等藥物治療及ECMO技術(shù)的運用。最近有學者提出，將血液凈化和膜氧合器結(jié)合起來，形成一體化帶有變溫器的多功能血液凈化和膜氧合器，不僅能減少炎癥因子的產(chǎn)生，還可在治療時加溫消滅呼吸道病毒。肺泡上皮細胞和肺微血管內(nèi)皮細胞組成的血氣屏障對于防止血液中物質(zhì)返流入間質(zhì)和進入肺泡腔至關(guān)重要，因此修復破損的血氣屏障是降低ARDS病死率的又一可能手段。有學者甚至提出了通過加速肺損傷患者肺泡液體吸收進行治療的設想。ARDS早期，Ⅱ型肺泡上皮細胞發(fā)生剝脫，導致肺泡積液，而加速ARDS患者肺泡液體吸收的治療有利于修復肺泡上皮屏障損傷^[15]。

營養(yǎng)代謝支持是MODS治療的重要措施，早期積極的代謝調(diào)理和營養(yǎng)支持能夠遏制炎癥反應和高代謝引起的組織“自噬現(xiàn)象”。早期應用腸道營養(yǎng)及特殊營養(yǎng)底物谷氨酰胺，可預防腸道功能衰竭，改善肝、腎功能，降低ICU危重患者的病死率，這可能與其增加內(nèi)臟血流、減少腸源性內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移以及炎癥調(diào)節(jié)因子的釋放有關(guān)^[16]。對高分解代謝患者，宜在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)進入平衡后進行營養(yǎng)支持治療，大多數(shù)患者在傷后或發(fā)病后24～48 h內(nèi)進行此項治療。與高熱量全胃腸外營養(yǎng)（TPN）相比，低熱量TPN能減輕肺功能損害，改善氮平衡，以及減少尿中3-甲基組氨酸的排出。因此，現(xiàn)代臨床營養(yǎng)支持已經(jīng)超越了以往提供能量、恢復“正氮平衡”的范疇，通過代謝調(diào)理和免疫功能調(diào)節(jié)，使營養(yǎng)支持治療從結(jié)構(gòu)支持向功能支持發(fā)展，發(fā)揮著“藥理學營養(yǎng)”的重要作用，是現(xiàn)代危重病治療的重要組成部分。

重癥患者常伴隨應激性高血糖，且血糖水平隨病情及治療變化而波動。應激性高血糖可增加患者的病死率，而強化胰島素治療可通過防治高血糖的毒性作用，改善機體能量代謝和高凝狀態(tài)，降低感染的發(fā)生，促進疾病的恢復^[17]。美國重癥醫(yī)學會（SCCM）提出了成年嚴重膿毒癥患者高血糖的干預起點為>150 mg/dL（<8.3 mmol/L），應維持靜脈血糖在150～180 mg/dL（8.3～10.0 mmol/L）之間，避免和及時發(fā)現(xiàn)低血糖（≤150 mg/dL），而且要減少血糖波動^[18-19]。

4 結(jié)語

總之，MOF是當今急危重患者死亡的主要原因之一，充分認識其發(fā)病機制及病理生理，阻斷MODS向MOF發(fā)展，以提高MODS患者的生存率，是臨床工作中面臨的亟待解決的重要問題。對于MODS的救治，不僅要加強早期免疫功能的調(diào)控，還應強化早期液體復蘇、器官功能支持、營養(yǎng)支持等治療，從而阻斷MODS進一步發(fā)展，降低病死率。

參考文獻

[1]Di Saverio S， Gambale G， Coccolini F，et al. Changes in the outcomes of severe trauma patients from 15-year experience in a Western European trauma ICU of Emilia Romagna region （1996-2010）：A population cross-sectional survey study[J]. Langenbecks Arch Surg， 2014， 399（1）：109-126.

[2]De Backer D， Orbegozo Cortes D， Donadello K， et al. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock[J]. Virulence， 2014， 5（1）：73-79.

[3]Fleig V， Brenck F， Wolff M， et al. Scoring systems in intensive care medicine ： principles， models， application and limits[J]. Anaesthesist， 2011，60（10）：963-974.

[4]Fry DE. Sepsis， systemic inflammatory response， and multiple organ dysfunction： the mystery continues[J]. Am Surg， 2012，78（1）： 1-8.

[5]Sprung CL， Annane D， Keh D，et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock[J]. NewEngl J Med， 2008， 358（2）： 111-124.

[6]曹書華.多器官功能衰竭的救治進展[C]. 中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會第十三次全國急診醫(yī)學學術(shù)年會大會論文集， 2010： 73-75.

[7]Alejandria MM， Lansang MA， Dans LF， et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis， severe sepsis and septic shock[D]. Cochrane Database Syst Rev， 2013， 9：CD001090.

[8]Djoumerska-Alexieva I， Pashova S， Vassilev T， et al. The protective effect of modified intravenous immunoglobulin in LPS sepsis model is associated with an increased IRA B cells response[J]. Autoimmun Rev， 2013， 12（6）： 653-656.

[9]Vassilev T， Bauer M， Passive immunotherapy of sepsis with intravenous immune globulin： not all IVIg preparations are created equal[J]. Crit Care， 2012，16（1）： 407.

[10]Zhang P， Yang Y， Lv R，et al. Effect of te inthensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury： a single-center randomized clinical trial[J]. Nephrol Dial Transplant， 2012，27（3）：967-973.

[11]Tapia P， Chinchón E， Morales D， et al. Effectiveness of short-term 6-hour high-volume hemofiltration during refractory severe septic shock[J]. J Trauma Acute Care Surg， 2012， 72（5）： 1228-1237.

[12]Wildhagen KC， García de Frutos P， Reutelingsperger CP，et al. Nonanticoagulant heparin prevents histone-mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood， 2014，123（7）： 1098-1101.

[13]Boyd JH， Forbes J， Nakada TA，et al.， Fluid resuscitation in septic shock： a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality[J]. Crit Care Med， 2011. 39（2）：259-265.

[14]ProCESS Investigators.A randomized trial of protocol-based care for early septic shock[J]. N Engl J Med， 2014，370（18）： p. 1683-93.

[15]Lucas R， Verin AD， Black SM， et al. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury[J]. Biochem Pharmacol， 2009，77（12）：1763-1772.

[16]Zhu L，Yang ZC，Chen DC， et al. Improvements of postburn renal function by early enteral feeding and their possible mechanisms in rats[J]. World J Gastroenterol， 2003，9（7）：1545-154

[17]Finfer S， Wernerman J， Preiser JC， et al. Clinical review： Consensus recommendations on measurement of blood glucose and reporting glycemic control in critically ill adults[J]. Crit Care， 2013，17（3）： p. 229.

[18]Boyle ME， Seifert KM， Beer KA，et al. Insulin pump therapy in the perioperative period： a review of care after implementation of institutional guidelines[J]. J Diabetes Sci Technol， 201， 6（5）： 1016-1021.

[19]Jacobi J， Bircher N， Krinsley J， et al. Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients[J]. Crit Care Med， 2012， 40（12）： 3251-3276.

（收稿日期：2014-06-15）

（本文編輯：何小軍）

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