季鏻鹽支載手性咪唑啉酮不對稱催化1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)研究

聶鑫，林子涵，盧翠芬，楊桂春，陳祖興

（湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢430062）

0 引言

手性咪唑啉酮是一類重要的有機小分子催化劑，自Mac-Millan［1]報道以來，被廣泛地應(yīng)用于Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)［2]，1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)［3]，傅克烷基化反應(yīng)［4]，吲哚烷基化反應(yīng)［5]以及環(huán)氧化反應(yīng)［6]等不對稱催化反應(yīng)中，具有良好的不對稱催化效果.

為了方便催化劑的分離純化和回收使用，將手性咪唑啉酮支載到不溶性的交聯(lián)聚苯乙烯［7-8]和有機硅載體［9]及可溶性載體聚乙二醇［10]上，取得了較好的催化效果.芳基季鏻鹽在CH2Cl2，CH3NO2，CH3CN，DMF等溶劑中，均具有很好的溶解性，是一類較好的可溶性載體，而在Et2O，MTE等溶劑中不溶，依據(jù)此特性能實現(xiàn)快速沉淀析出.與傳統(tǒng)的可溶性聚合物載體相比，其分子量較小，具有較高的支載容量，方便分離回收和在線分析［11-12].

基于手性咪唑啉酮的催化活性和季鏻鹽可溶性，得到季鏻鹽支載咪唑啉酮可溶性的手性催化劑C（圖1），催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)，取得較好的催化效果［13]，本文中進一步探討該催化劑在1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中的不對稱催化效果（圖2）.

圖1 手性催化劑C的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 催化劑C在1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)中的催化過程

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑處理

1.1.1 儀器 熔點儀：WRS-IA數(shù)字熔點儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司，溫度未經(jīng)校正；紅外光譜儀：PE-Spectrum One型紅外光譜儀，NaCl單晶片涂片；核磁共振儀：WIPM 400 MHz（中科開物公司），Varian Unity INOVA 600 MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；高效液相色譜儀HPLC：UltiMate3000；檢測柱：Chiralcel OD-H，Daicel，柱溫，30℃，流動相V正己烷∶V異丙醇＝95∶5，流速為0.8 min／m L，檢測波長為220 nm；TLC紫外燈檢測儀：河南予華儀器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射.

1.1.2 試劑處理 二氯甲烷：AR，五氧化二磷回流處理；乙二醇：AR，減壓蒸餾；苯甲醛：AR，Na HCO3飽和溶液清洗，減壓蒸餾；反式丁烯醛，甲胺水溶液，對甲苯磺酸，對溴芐醇，偶氮二甲酸二乙酯等試劑均為AR，未經(jīng)處理直接使用.

1.2 實驗步驟 4，2，2-季鏻鹽支載手性咪唑啉酮不對稱催化1，3-偶極環(huán)加成合成異惡唑烷衍生物3：向50 m L圓底燒瓶中加入催化劑 C（73 mg，0.1 mmol），硝基甲烷（5 m L），水（4μL），三氟甲磺酸（8 μL），攪拌15 min，0℃條件下加入醛（3 mmol），硝酮1（0.5 mmol）避光反應(yīng)24 h.TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，濃縮溶劑，加入適量冰乙醚重結(jié)晶，過濾干燥回收催化劑，濾液經(jīng)柱層析分離（乙酸乙酯／石油醚＝1／50，體積比）得淡黃色油狀液體3.將產(chǎn)物3和硼氫化鈉加入乙醇中室溫攪拌2 h，用高效液相色譜HPLC測定ee值.

1.2.1 5-甲基-2，3-二苯基噁唑烷-4-甲醛3a 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：78%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.70（d，J＝8.4 Hz，1 H，CHO），7.48～6.86（m，10 H，Ar H），5.08～5.07（d，J＝8.0 Hz，1H，CH），4.50～4.46（m，1H，CH），3.23～3.19（m，1H，CH），1.52～1.50（d，J＝4.0 Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.8，150.1，140.1，128.0，127.9，126.7，125.8，120.9，113.2，74.3，71.8，68.8，16.9.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型，28.6 min（次要），24.4 min（主要）；exo構(gòu)型16.6 min（次要），14.1 min（主要）.

1.2.2 5-甲基-2-苯基-3-對氯苯基噁唑烷-4-甲醛3b 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：82%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.69（d，J＝8.4 Hz，1H，CHO），7.46～6.97（m，9H，Ar H），5.10～5.08（d，J＝8.0 Hz，1H，CH），4.54～4.47（m，1H，CH），3.17～3.10（m，1H，CH），1.54～1.53（d，J＝4.0 Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.5，151.1，140.2，128.3，127.4，126.5，125.6，120.8，113.1，74.5，71.2，69.2，17.2.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型，27.6 min（主要），23.4 min（次要）；exo構(gòu)型16.8 min（主要），14.2 min（次要）.

1.2.3 5-甲基-2-苯基-3-對溴苯基噁唑烷-4-甲醛3c 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：72%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.65（d，J＝8.4 Hz，1 H，CHO），7.48～6.99（m，9 H，Ar H），5.11～5.09（d，J＝8.0 Hz，1 H，CH），4.56～4.49（m，1 H，CH），3.18～3.12（m，1H，CH），1.58～1.56（d，J＝4.0 Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.2，151.0，140.1，128.1，127.3，126.5，125.4，120.8，113.0，74.4，71.0，69.1，17.1.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型，27.9 min（主要），22.4 min（次要）；exo構(gòu)型，16.8 min（主要），14.3 min（次要）.

1.2.4 5-甲基-2-苯基-3-對甲氧基苯基噁唑烷-4-甲醛3d 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：68%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.65（d，J＝8.4Hz，1H，CHO），7.48～6.99（m，9H，Ar H），5.00～4.99（d，J＝8.0 Hz，1 H，CH），4.47～4.45（m，1 H，CH），3.79～3.78（s，3 H，OCH3），3.20～3.19（m，1 H，CH），1.51～1.50（d，J＝4.0Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：197.2，151.0，140.1，128.1，127.3，126.5，125.8，120.8，113.0，74.4，73.5，69.1，17.1，16.5.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型29.6 min（主要）和26.4 min（次要）；exo構(gòu)型18.6 min（主要）和15.1 min（次要）.

1.2.5 5-甲基-2-苯基-3-萘基噁唑烷-4-甲醛3e 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：62%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.65（d，J＝8.4 Hz，1 H，CHO），7.48～6.99（m，12 H，Ar H），5.11～5.09（d，J＝8.0 Hz，1H，CH），4.56～4.49（m，1H，CH），3.18～3.12（m，1H，CH），1.58～1.56（d，J＝4.0 Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.2，151.0，145.2，140.1，136.9，132.4，128.1，127.3，126.5，123.5，121.4，120.8，118.4，116.3，113.0，74.4，73.5，69.1，16.8.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型24.6 min（主要）和20.4 min（次要）；exo構(gòu)型14.6 min（主要）和12.9 min（次要）.

1.2.6 2，3-二苯基噁唑烷-4-甲醛3f 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：67%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.71（d，J＝8.4 Hz，1 H，CHO），7.54～7.00（m，10 H，Ar H），4.98～4.97（d，J＝8.0 Hz，1H，CH），4.43～4.42（m，2 H，CH2），3.54～3.53（m，1 H，CH）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.8，151.0，140.3，128.1，127.3，126.5，125.3，120.8，113.0，74.4，73.5，69.1.ee值測定：保留時間為endo構(gòu)型26.2 min（主要）和24.8 min（次要）；exo構(gòu)型16.5 min（主要）和13.7 min（次要）.

1.2.7 5-正丁基-2，3-二苯基噁唑烷-4-甲醛3g 淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：69%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.73（d，J＝8.4 Hz，1 H，CHO），7.52～7.05（m，10H，Ar H），5.13～5.08（d，J＝8.0 Hz，1H，CH），4.45～4.43（m，1H，CH），3.32～3.30（m，1H，CH），1.91～1.09（m，2H，CH2），1.76～1.69（m，2 H，CH2），0.95～0.98（t，J＝4.0 Hz，3H，CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：196.4，151.1，140.3，128.1，127.3，126.5，125.6，120.8，113.0，74.4，73.5，71.0，25.8，16.5，13.5.ee值測定：保留 時間為endo構(gòu)型27.6 min（次要）和22.4 min（主要）；exo構(gòu)型19.6 min（次要）和15.5 min（主要）.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件探討 以1a與反式丁烯醛的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)為模版反應(yīng)（如圖3），探討季鏻鹽支載手性咪唑啉酮A在不同溶劑、不同酸以及不同溫度條件下的不對稱催化反應(yīng)活性（表1）.

由表1中序號1～5可知，在不同溶劑條件下，以季鏻鹽支載咪唑啉酮催化劑C催化硝酮1a與反式丁烯醛的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，其中硝基甲烷具有較高的產(chǎn)率和立體選擇性（產(chǎn)率：78%，endo／exo＝85／15，ee（endo）＝78%）；以硝基甲烷為溶劑，探討不同的酸性添加物對催化反應(yīng)的影響，比較序號5～9可知，當(dāng)酸為三氟甲磺酸時，產(chǎn)率最高，立體選擇性也最好，三氟乙酸的催化效果次之；最后以硝基甲烷為溶劑，三氟甲烷磺酸為酸性添加物，在不同的溫度條件下催化反應(yīng)，從序號5，10，11可知，溫度較低時產(chǎn)率較低（58%），但立體選擇性較好，室溫時產(chǎn)率與立體選擇性要略微低于0℃.

圖3 3a的反應(yīng)過程及生成物

表1 不同條件下催化不對稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)結(jié)果

因此，綜合考慮反應(yīng)產(chǎn)率與立體選擇性，最佳催化反應(yīng)條件為：0℃，硝基甲烷作溶劑，三氟甲磺酸為酸性添加物.

2.2 催化底物探討 為了進一步研究季鏻鹽支載手性咪唑啉酮催化劑對于不同反應(yīng)底物的適應(yīng)性，使用模板反應(yīng)的最佳條件，進行不同反應(yīng)底物的不對稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)均具有較好的不對稱催化效果（表2）.

表2 不對稱催化不同反應(yīng)底物結(jié)果

2.3 催化劑重復(fù)使用性探討對催化劑的回收循環(huán)使用效率進行研究，以1a與反式丁烯醛的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)為模版，發(fā)現(xiàn)通過重結(jié)晶可實現(xiàn)對該催化劑的回收，回收產(chǎn)率可達到85%～90%.催化劑重復(fù)使用4次催化效果有少許下降（表3）.

表3 催化劑回收及循環(huán)使用結(jié)果

3 結(jié)論

以可溶性芳基季鏻鹽為載體，合成了芳基季鏻鹽支載的手性咪唑啉酮，成功應(yīng)用于硝酮偶極子與α，β-不飽和醛的不對稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得出最佳催化反應(yīng)條件為0℃，硝基甲烷-水作溶劑，三氟甲磺酸為酸性添加物，其催化產(chǎn)物異惡唑烷酮均具有較高的產(chǎn)率和立體選擇性，特別是該催化劑通過冰乙醚沉淀，方便分離純化并循環(huán)利用，在重復(fù)使用4次后，其催化活性未見明顯降低.

［1]Ahrendt K A，Mac Millan D W C.New strategies for organic catalysis［J].J Am Chem Soc，2000，122：4243-4244.

［2]Alan B，Mac Millan D W C.The first general enantioselective catalytic Diels-Alder reaction with simpleα，βunsaturated ketones［J].J Am Chem Soc，2002，124：2458-2460.

［3]Wendy S，Jen J，Mac Millan D W C.New strategies for organic catalysis［J].J Am Chem Soc，2000，122：9874-9875.

［4]Lee S，Mac Millan D W C.Organocatalytic ainyl and Friedel-Crafts alkylations with trifluoroborate salts［J].J Am Chem Soc，2007，129：15438-15439.

［5]Austin J F，Mac Millan D W C.Enantioselective organocatalytic indole alkylations［J].J Am Chem Soc，2002，124：1172-1173.

［6]Brown S P，Brochu M P，Mac Millan D W C.The direct and enantioselective organocatalyticα-oxidation of aldehydes［J].J Am Chem Soc，2003，125：10808-10809.

［7]Sami A，Selk J T，Petri M.Asymmetric organocatalytic Diels-Alder reactions on solid support［J].Adv Synth Catal，2002，344：941-945.

［8]Naoki H，Shinichi I.Novel polymer-supported organocatalyst via ion exchange reaction［J].Tetrahedron Lett，2010，51：1205-1208.

［9]Jiao Y S，Chang A W，Wei W.Heterogeneous organocatalysis at work［J].Chem Eur J，2011，17：6206-6213.

［10]Alessandra P，Maurizio B，Mauro C，et al.Enantioselective 1，3-dipolar cycloadditions of unsaturated aldehydes promoted by a poly（ethylene glycol）-supported organic catalyst［J].Eur J Org Chem，2004：567-573.

［11]Julia H，Patrick H Toy.Phosphonium ion tagged chiral phosphoric acids and their application in Friedele Crafts reactions of indoles［J].Tetrahedron，2011，67：4103-4109.

［12]Marie N R，Jean C P，Andre B C.Tetraarylphosphonium salts as soluble supports for oxidative catalysts and reagents［J].J Org Chem，2009，74：8510-8515.

［13]Lin Zihan，Chen Zuxing，Yang Guichun，et al.Recyclable tertaaryphosphonium supported chiral imidazolidin-4-one organocatalyst for Diels-Alder reactions［J].Catalysis Communications，2013，35：1-5.