SATB-1與前列腺癌的研究進展

江 濤 胡華剛 徐斯凡

中央民族大學中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學國家民委-教育部重點實驗室，北京 100081

前列腺癌是工業(yè)化國家中50歲以上男性最常發(fā)的癌癥[1]，而且也是最常見的非皮膚病學的惡性腫瘤，是美國男性中引起死亡的第二大癌癥[2]，在中國的發(fā)病率也在不斷地上升。隨著前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）篩查技術、核磁共振（magnatic resonance imaing，MRI）成像技術以及新的前列腺活組織切片檢查技術等技術的發(fā)展，偵測和定位前列腺腫瘤的精確性已經(jīng)有了很大的提高，但是仍然有5%的病例顯示在診斷時已經(jīng)出現(xiàn)了轉移的損傷[3]。前列腺癌最常見的轉移位點是骨骼，常常伴有的癥狀是：疼痛、衰弱和功能性的損傷[4]。因此，研究進展過程當中的分子機制和前列腺癌的轉移對于提供更好的抑制和治療前列腺癌的策略是非常重要的。

核因子的過度表達已經(jīng)被認為和癌癥的發(fā)展和進程是相關的。這些轉錄因子的不適當?shù)谋磉_被認為可以脫離組織環(huán)境重建細胞生長、分裂的程序，而且有助于腫瘤的形成和發(fā)展[1]。SATB-1是一種具有核染色質組織者功能的核因子，能夠調節(jié)染色質的結構和基因的表達[5]。SATB-1已經(jīng)在各種類型的癌癥中顯現(xiàn)出了不正常的表達，并且被提議作為促進癌癥惡化的一個致癌基因[6-8]，SATB-1在各種類型的人類癌癥的生物學中扮演著關鍵的角色[9]。然而，SATB-1在前列腺癌中的表達和作用尚未完全搞清楚。

1 SATB-1的介紹

1.1 SATB-1的背景

SATB-1（special AT-rich sequence binding protein 1）是在1992年以具有核染色質組織者功能的蛋白被發(fā)現(xiàn)和克隆出來的[10]。SATB-1通過提供一個細胞骨架的平臺并促進染色體的重組和調節(jié)組蛋白的甲基化和乙?；乃絹碚{節(jié)基因的表達[11-12]，并參與多種基因的表達[13]。在正常的生理狀態(tài)下，SATB-1只在胸腺中高度表達，在睪丸、胎兒的腦中以及造骨細胞中的表達水平很低，在其他組織中幾乎偵測不到SATB-1的存在[14-15]。近期的研究表明，SATB-1在眾多腫瘤中都有不正常的表達，并且在一定程度上促進了腫瘤細胞的生長和轉移。

1.2 SATB-1的結構

SATB-1是一種特異性表達的核基質附著區(qū)結合蛋白，1992年 Dickinson等[10]采用免疫球蛋白重鏈 μ鏈基因增強子3′端的核基質結合區(qū)序列探針，從人類cDNA庫中篩選得到了SATB-1相應的基因序列。SATB-1是由763個氨基酸殘基組成的，它位于3號染色體的3p23區(qū)。SATB-1在細胞核內形成一獨特的籠狀結構將異染色質包圍在其中，一些高鹽抽提等化學處理方法無法輕易將該結構破壞[16]。SATB-1分子中包含有PDZ樣結構域（PDZ-like domain，PSD-95，Disc-large，ZO-1），核定位信號序列（nuclear localization sequence，NLS），MARs 結合區(qū)域（MARs binding domain，MD），同源結構域（homeodomain，HD）[17]，核基質靶向序列（nuclear matrix targeting sequence，NMTS）（圖1）等[18]多個功能結構域。核定位信號序列（NLS）位于SATB-1分子N端的20～40位氨基酸。SATB-1 N端的90～204位氨基酸可以介導SATB-1形成二聚體[19]，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)這段序列和PDZ結構域同源，稱為PDZ樣結構[17]。PDZ結構域存在于Disc-large、ZO-1、PSD-95中。多項研究證明核基質靶向 序 列 （nuclear matrix targeting sequence，NMTS） 是 224～278位的氨基酸序列[18]，可以與核基質結合。MD區(qū)為位于SATB-1的346～495位點間的氨基酸序列，MD包含有一個完整的 CRD-1（cut reapeat domains）和一小部分的 CRD-2（cutreapeat domains）。

圖1 SATB-1分子結構圖和功能域

1.3 SATB-1的功能

SATB-1是一種特異性的細胞型染色體組織者，它在組織染色體高級結構相關生物活動方面扮演著重要的角色[20]，SATB-1還可通過與 DNA的核基質結合區(qū)（MAR）結合來調節(jié)基因的表達，SATB-1主要是通過將染色體折疊成為環(huán)狀的區(qū)段來調節(jié)基因的，這也是SATB-1的另一基本功能[21]。

1.3.1 SATB-1一些特殊片段的功能 SATB-1分子中的PDZ樣結構域能夠介導蛋白質的相互作用以及蛋白質自身的多聚化，不僅能夠調節(jié)SATB-1和其他蛋白質的相互作用，還能調節(jié)SATB-1與DNA的結合能力，對基因表達宏觀調控起到了分子開關的作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺失了NMTS（nuclear matrix targeting sequence）的 SATB-1與核基質的結合部位減少，對小鼠乳腺癌的抑制作用也相應減弱，但SATB-1與DNA的結合未受影響[18]。MD區(qū)間的氨基酸序列能強親和力地特異性結合MARs，因此稱這段序列為MD結合區(qū)域[18]，MD區(qū)間包含的 CRD-1、CRD-2及 HD是3個SATB-1的DNA結合位點。CRD以低特異性、弱的親和力結合到DNA大溝，而HD以高特異性、強的親和力結合到DNA小溝，但是SATB-1的HD不能直接與DNA結合，只有當MD和HD結合之后才能以MD-HD融合蛋白的方式與 MARs結合，但結合力幾乎是單獨 MD的 10倍，說明HD能夠協(xié)助MD以非常強的親和力特異性結合MARs[22]。

1.3.2 SATB-1對T細胞的分化、發(fā)育、成熟的影響 SATB-1通過與MAR和核基質的結合來發(fā)揮其生物學功能[16]。SATB-1主要在T細胞中表達，多項研究表明：SATB-1能夠抑制IL-2Rα和IL-7Rα兩個基因，而這兩個基因的過表達會導致T細胞發(fā)育的不完全，在正常的T細胞中這兩個基因是不表達的[21]。所以，SATB-1對T細胞的分化、發(fā)育、成熟具有重要的影響。

1.3.3 SATB-1與凋亡 實驗顯示，SATB-1第254位點的氨基酸在胸腺細胞的凋亡過程中被caspase-6或caspase-6樣酶水解為20 kD和65 kD的2個氨基酸殘基，使SATB-1喪失了與MAR結合的能力，并從染色體上解離下來，促進了染色體解體為染色質，終止了細胞的程序性死亡，從而抑制了細胞的凋亡。另外，SATB-1還可通過與原癌基因Bcl-2主斷裂區(qū)（major breakpoint regionn）結合來正向調控Bcl-2的表達[23]，使細胞轉變?yōu)闊o線增殖的癌細胞來抑制細胞的凋亡。

2 SATB-1與癌癥

研究發(fā)現(xiàn)，SATB-1與包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)以及皮膚腫瘤在內的數(shù)十種相關的癌癥有關。研究證實：在上述的所有癌癥的相關實驗中發(fā)現(xiàn)癌細胞中的SATB-1及其對應的mRNA的含量都比正常的細胞高出很多，而且在容易轉移的癌細胞當中的SATB-1及其相應mRNA的含量也比不發(fā)生轉移的良性腫瘤細胞中的SATB-1及其相應的mRNA的含量要高出很多?？梢姡琒ATB-1有助于癌癥的發(fā)生、發(fā)展、擴散以及癌細胞的浸潤。

3 SATB-1與前列腺癌

Mao等[1]在一項研究中首次檢驗了SATB-1在臨床前列腺癌組織中的表達，免疫組織化學分析顯示有轉移的前列腺癌組織對SATB-1的染色要明顯強于無轉移的前列腺癌組織對SATB-1的染色，但是在前列增生初期的組織中未檢測出SATB-1的存在，另外，上述研究還表明SATB-1的表達和前列腺癌的骨轉移以及gleason評分有著極大的相關性。為了更進一步的研究，又做了一項以LNCaP、DU-145和PC-3細胞株的功能為指標的實驗，發(fā)現(xiàn)SATB-1在DU-145細胞株當中的表達水平是最高的，同時還發(fā)現(xiàn)SATB-1在LNCaP細胞株當中的表達水平是最低的，由此推斷SATB-1在前列腺癌細胞中的表達量和前列腺癌細胞的浸潤能力成正比的關系[1]。接下來，又將一部分DU-145細胞中控制SATB-1表達的基因敲除掉，結果導致了這些DU-145細胞的增生和浸潤減少；還通過調控SATB-1基因使另一部分DU-145細胞中的SATB-1過度表達，結果發(fā)現(xiàn)這些細胞的浸潤和增生都有所增加。因此，這些都說明了在體外條件下SATB-1能夠促進前列腺癌的增生和浸潤，而且這些結果也和臨床前列腺癌樣品的數(shù)據(jù)是保持一致的[1]。

Shukla等[24]也在相關的實驗中得到了與 Mao等[1]的實驗結果相似的實驗結果，再次證明了SATB-1能夠促進前列腺癌的增生和擴散。Barboro等[25]報道稱SATB-1和核基質結合區(qū)（MARs）序列的相互作用對于前列腺癌細胞的擴散和浸潤的潛力是很重要的。另外，最近的研究顯示，敲掉高擴散性前列腺癌細胞PC-3M細胞的SATB-1基因之后，腫瘤的生長和浸潤都受到了抑制，同時伴隨著E鈣黏蛋白表達量的增加，表明SATB-1借由上皮細胞和間葉細胞之間的相互轉換來促進了前列腺癌的擴散[24]。

這些研究結果都提供了一個關于SATB-1在前列腺癌中致癌性角色的新的觀念和洞察力，而且表明SATB-1對于前列腺癌來說是一個很有前景的生物標志物和治療靶點。

4 前景

多項的研究結果都提供了可靠的數(shù)據(jù)證實了SATB-1與前列腺癌細胞的增生、擴散和浸潤是成正相關的，因此將來可以嘗試通過以檢測前列腺癌細胞中SATB-1的含量來判斷前列腺是否發(fā)生癌變以及前列腺癌發(fā)展的具體階段，從而采取相應的具體治療措施，即把SATB-1作為檢測前列腺癌的一個標準。另外，也可以通過抑制前列腺癌患者的前列腺癌細胞中SATB-1的表達來抑制前列腺癌的發(fā)展和惡化，以達到治療甚至治愈前列腺癌的目的。當然，仍有大量的前期工作需要去完成，而且對于SATB-1和前列腺癌仍存在很多盲區(qū)還有待被探索和研究，許多機制原理還不是太清楚，仍需要付出巨大的努力去將SATB-1在抗前列腺癌方面的機制研究透徹，以期能夠讓SATB-1在抗前列腺癌的領域“大展身手”。

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