阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對長期服用氯氮平精神病患者血脂及血液流變學(xué)的影響

劉家洪，劉林晶，章金良，陳德沈，陳遠(yuǎn)嶺

0 引言

精神病是一種發(fā)生于多種器質(zhì)性或心理性病變基礎(chǔ)之上的疾病，病因往往不明確。該病不易治愈，短期治愈后容易反復(fù)發(fā)作，且一線治療藥物療效不明顯，因此，多數(shù)患者采用二線治療藥物長期服用的方法加以控制［1］。其中常用藥物氯氮平以其副作用較小、療效明顯，深受患者及醫(yī)務(wù)人員的青睞［2］。但長期服用氯氮平會(huì)造成患者的糖脂代謝紊亂，導(dǎo)致患者罹患糖尿病及高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等，甚至?xí)l(fā)心腦血管疾病而危及生命［3］。而聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂類藥物可以有限逆轉(zhuǎn)這一不良反應(yīng)，從而改善患者的藥物效果及服藥依從性。本研究探討阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用依折麥布對長期服用氯氮平治療精神疾病患者的血脂及血液系統(tǒng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn):患者均經(jīng)臨床檢驗(yàn)及癥狀分析，符合精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn);疾病狀態(tài)均符合氯氮平的用藥指征;初診患者，此前未經(jīng)任何相關(guān)治療;一般情況較好，體重均處于標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi);肝功能正常，未合并肝炎肝硬化等疾病;無脂代謝異常(如脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等)表現(xiàn)，臨床檢驗(yàn)血脂相關(guān)指標(biāo)均正常;年齡在20～50歲之間;生活習(xí)慣良好，飲食結(jié)構(gòu)正常穩(wěn)定;患者及其家屬對本次研究知情同意并自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心腦血管疾病;存在嚴(yán)重的精神癥狀，如嚴(yán)重躁狂、抑郁等無法按研究要求進(jìn)行治療者;妊娠期或哺乳期女性;對本次研究應(yīng)用的某種藥物過敏，無法繼續(xù)治療;合并其他重要臟器的功能不全;存在長期大量飲酒及酗酒史;治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)無法繼續(xù)治療者;通訊不便，無法確保定時(shí)隨訪復(fù)診者。參與本次研究的112例患者中，失訪率為0。治療組56例，男19例，女37例，年齡(35.1±13.4)歲，體重(59.7±14.5)kg;對照組56例，男21例，女35例，年齡(37.6±11.4)歲，體重(61.4±12.9)kg，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 常規(guī)治療包括飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法及心理療法［4］。給予患者口服氯氮平治療，從小劑量開始逐步增加至治療劑量以減輕副作用。首劑 量25 mg/次，3 次/d;緩 緩 增 加 至200～400 mg/d并長期維持，出現(xiàn)癥狀時(shí)給予相應(yīng)的對癥處理。調(diào)脂治療:在患者保證正?？咕癫≈委煹耐瑫r(shí)加用阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國輝瑞公司)60 mg/d及依折麥布(新加坡Schering-Plough公司)10 mg/d進(jìn)行調(diào)脂治療。

1.3 觀察指標(biāo) 血脂指標(biāo):檢測患者的總膽固醇(Total cholesterol，TC)、三酰甘油(Trigalloyl glycerol，TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)及脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)等指標(biāo)及體重指數(shù)(BMI)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括血漿粘度、全血粘度高切、全血粘度低切及紅細(xì)胞剛性指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C及APN比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1年后，治療組患者的TC、TG及LDL-C明顯低于對照組(P＜0.05)，HDL-C及 APN明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后體重指數(shù)比較 治療前兩組患者的體重指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1年后，治療組患者的體重指數(shù)明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表1 治療前后兩組患者的血脂指標(biāo)比較(±s)

表1 治療前后兩組患者的血脂指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL-C(mmol/L)治療前 治療后LDL-C(mmol/L)治療前 治療后APN(mg/L)治療前 治療后治療組 56 4.91±1.62 4.85±0.86 2.17±0.87 1.68±0.51 1.07±0.21 1.43±0.36 3.22±0.93 2.85±0.27 13.71±4.56 7.53±1.37對照組 56 4.85±1.36 5.21±0.94 2.23±0.90 1.91±0.63 1.11±0.26 1.25±0.28 3.19±0.89 3.03±0.38 14.95±5.83 4.81±1.19 t值 -0.212 -2.115 -0.359 -2.123 -0.896 2.953 0.174 -2.890 -1.254 11.217 P值 0.832 0.037 0.372 0.036 0.372 0.004 0.862 0.005 0.213 0.000

表2 兩組患者治療前后體重指數(shù)(BMI)比較

2.3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療前兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1年后治療組明顯低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)血漿粘度(mpas)治療前 治療后全血粘度高切(mpas)治療前 治療后全血粘度低切(mpas)治療前 治療后纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后紅細(xì)胞剛性指數(shù)(mpas治療前 治療后)治療組 56 1.63±0.48 1.78±0.53 5.48±1.62 5.63±1.75 18.67±5.31 19.69±4.61 3.24±0.39 3.34±0.38 3.65±0.83 3.75±0.86對照組 56 1.67±0.51 2.16±0.79 5.56±1.79 6.41±2.18 17.62±6.57 22.86±5.87 3.31±0.45 3.83±0.42 3.59±0.78 4.12±1.07 t值 -0.427 -2.989 -0.248 -2.088 0.930 -3.178 -0.880 -6.474 0.394 -2.017 P值 0.670 0.003 0.805 0.039 0.354 0.002 0.381 0.000 0.694 0.046

3 討論

精神疾病病因多樣化且難以治愈［5］。目前，治療精神病的藥物如氯氮平等雖然可明顯改善患者的癥狀，減輕發(fā)病程度及頻次，緩解患者失眠焦慮等癥狀，但長期服用藥物有極大的副作用，會(huì)對患者的代謝造成嚴(yán)重不利影響，重者甚至?xí)斐纱x綜合征(MS)［6］，最終導(dǎo)致糖尿病甚至心血管疾病的發(fā)生［7］。氯氮平可有效改善該類患者精神分裂、失眠抑郁等癥狀。有研究表明，氯氮平甚至逆轉(zhuǎn)因長期應(yīng)用氯丙嗪抗精神病藥物造成的遲發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙［8］。長期應(yīng)用氯氮平可刺激患者的攝食中樞，引起患者的過量攝食并且控制效果往往不理想;氯氮平的鎮(zhèn)靜催眠作用可有效治療患者的失眠癥狀，但也會(huì)造成患者睡眠增多而活動(dòng)較少，攝入遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于消耗，加劇脂類物質(zhì)在機(jī)體的堆積。氯氮平還可通過影響脂肪細(xì)胞胰島素受體的數(shù)目及功能，造成患者的脂質(zhì)代謝途徑出現(xiàn)異常［9-10］。長期代謝異常會(huì)造成機(jī)體血糖及血脂的嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致MS的發(fā)生。血清脂聯(lián)素是存在于機(jī)體外周循環(huán)血中的一種由脂肪細(xì)胞合成分泌的一種蛋白，正常濃度為5～30 mg/L，但當(dāng)脂聯(lián)素的含量下降時(shí)，標(biāo)志著機(jī)體的能量物質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，嚴(yán)重者造成MS的出現(xiàn)［11］。MS可造成患者血脂升高及肥胖，肥胖可使患者的周圍組織對胰島素敏感性降低，從而增加患者出現(xiàn)胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致血糖升高，胰島素反應(yīng)性分泌增加;與氯氮平對多巴胺及5-羥色胺的作用相互協(xié)同，造成患者的食欲直線上升并失去控制，引發(fā)過量高能食物攝入［12］。長期的多食少動(dòng)及睡眠較多，造成機(jī)體狀態(tài)的進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死［13］。有研究表明，對長期服用非典型抗精神病藥如氯氮平等造成脂質(zhì)代謝紊亂的患者，可應(yīng)用他汀類藥物調(diào)控血脂代謝［14］，他汀類藥物的作用靶點(diǎn)為參與脂質(zhì)代謝的羥甲己戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，通過抑制HMG-CoA的作用，減少膽固醇的合成及蓄積，促進(jìn)脂質(zhì)通過膽管排入腸道，進(jìn)而排出體外［15］。依折麥布則可以作用于小腸上皮細(xì)胞，抑制其對脂類物質(zhì)的吸收，減少脂類物質(zhì)入血，從而降低血脂水平，緩解臨床高血脂癥狀，與國外相關(guān)研究結(jié)果一致［16］。

應(yīng)用阿托伐他汀可有效改善患者對脂質(zhì)的吸收，促進(jìn)脂質(zhì)通過膽管重新回到腸道內(nèi)，大大降低脂質(zhì)在人體內(nèi)的沉積。但十二指腸位于人體主要吸收部位——小腸的起始部，雖然阿托伐他汀可將吸收的脂質(zhì)重新排出到腸道，但在被排出的脂質(zhì)再次經(jīng)過小腸時(shí)，必然還會(huì)再次被吸收入血，形成類似“肝-腸循環(huán)”的循環(huán)模式，從而降低阿托伐他汀的降脂作用。而聯(lián)合應(yīng)用依折麥布則可有效彌補(bǔ)這一不足，依折麥布為一種有效的膽固醇吸收抑制劑，通過直接作用于小腸上皮細(xì)胞，抑制小腸上皮細(xì)胞對脂質(zhì)的吸收，保證了阿托伐他汀作用下由膽管排出的脂質(zhì)不被再次吸收入體。兩種藥物通過相互協(xié)同，彌補(bǔ)彼此作用機(jī)制的欠缺，從而對脂質(zhì)的完整吸收過程進(jìn)行調(diào)控，最終達(dá)到降低患者血脂的目的。本研究中治療組未出現(xiàn)APN值低于5 mg/L的患者，對照組有32例患者出現(xiàn)APN值低于5 mg/L，且平均水平也明顯低于治療組，說明兩種調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，不但能參與調(diào)控血脂的吸收過程，還能逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)在血管內(nèi)壁的沉積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的縮小，降低急性心腦血管疾病的發(fā)生率;同時(shí)也可改善紅細(xì)胞剛性較強(qiáng)的情況，使紅細(xì)胞易發(fā)生形變而通過狹窄的毛細(xì)血管，保證了局部的血供，避免了局灶性腦梗死等疾病的發(fā)生。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可有效改善長期服用氯氮平患者并發(fā)的高血脂及血液流變學(xué)改變，在某種程度上可以降低精神病患者心腦血管疾病的發(fā)生，提高其生活質(zhì)量，建議臨床在此類精神病患者治療期間，重視血脂及血液流變學(xué)的改變，適當(dāng)給予降血脂治療，減少高血脂等疾病的發(fā)生。

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