地佐辛不同給藥方式對瑞芬太尼復(fù)合麻醉術(shù)后蘇醒期拔管及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果的影響

邵 濤，胡海燕

0 引言

瑞芬太尼是目前手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中最為常見的麻醉藥物之一，其具有起效快、清除快、長期輸注無蓄積等優(yōu)點［1］。但在實際應(yīng)用中，瑞芬太尼常存在時間與劑量依賴性的麻醉術(shù)后躁動、痛覺過敏等問題［2］。目前預(yù)防瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏的主要措施以術(shù)畢輸注小劑量芬太尼較為常用，但芬太尼在應(yīng)用中常導(dǎo)致患者術(shù)后蘇醒時間、拔管時間延長，且易出現(xiàn)惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)。我院對腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者于手術(shù)結(jié)束前應(yīng)用地佐辛進行瑞芬太尼麻醉術(shù)后的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，取得了良好的效果?，F(xiàn)對地佐辛不同給藥方式在瑞芬太尼復(fù)合麻醉術(shù)后蘇醒期拔管及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果進行對比分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6-12月在我院擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的220例患者為研究對象，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已得到我院倫理委員會批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合全麻腹腔鏡膽囊切除術(shù)適應(yīng)證;(2)無心血管、肺、胰腺等其他疾病，無凝血功能異常;(3)無未經(jīng)控制的高血壓及阿片類藥物亂用史;(4)無精神疾病及認知功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除阻塞性化膿性膽管炎;(2)排除急性壞死性胰腺炎;(3)排除膽囊結(jié)石合并腹腔嚴(yán)重感染;(4)排除伴有嚴(yán)重肝硬化及門靜脈高壓癥;(5)排除妊娠期婦女。采用隨機數(shù)字表法分為地佐辛肌注組和地佐辛靜注組各110例，同時選取100例以往采用芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛的腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者為對照組。地佐辛肌注組，男61例，女49例，年齡23～66歲，平均(41.3±14.6)歲，體重指數(shù)平均為(23.7±1.4)kg/m2;ASA分級Ⅰ級48例，Ⅱ級62例;其中急性膽囊炎68例，有癥狀的膽囊結(jié)石14例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變18例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎10例。地佐辛靜注組，男58例，女52例，年齡24～64歲，平均(40.7±14.2)歲，體重指數(shù)平均為(23.2±1.6)kg/m2;ASA分級Ⅰ級51例，Ⅱ級59例;其中急性膽囊炎69例，有癥狀的膽囊結(jié)石16例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變16例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎9例。對照組，男 54例，女 46例，年齡23～65歲，平均(40.4±14.8)歲，體重指數(shù)平均為(22.8±1.9)kg/m2;ASA分級Ⅰ級46例，Ⅱ級54例;其中急性膽囊炎62例，有癥狀的膽囊結(jié)石12例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變15例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎11例。三組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、ASA分級及病變類型等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者術(shù)前均禁食12 h、禁飲8 h，麻醉前30 min肌注咪達唑侖0.05 mg/kg、鹽酸戊乙奎醚1 mg。入室后靜脈輸注乳酸鈉林格氏液8 mL/(kg·h)，常規(guī)監(jiān)測 ECG、BP、HR、PetCO2和SpO2。靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、瑞芬太尼 2 μg/kg 和順阿曲庫銨0.15～0.20 mg/kg進行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后給予機械通氣，吸入純氧，氧流量為2 L/min，VT 8～10 mL/kg，通氣頻率12～15次/min，維持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持:靶控輸注瑞芬太尼，效應(yīng)室靶濃度4 μg/L，靜注異丙酚4 ～6 mg/(kg·h)，間斷靜注順阿曲庫銨0.03 mg/kg。地佐辛肌注組于手術(shù)結(jié)束前30 min肌注地佐辛0.2 mg/kg，地佐辛靜注組于手術(shù)結(jié)束前30 min靜注地佐辛0.2 mg/kg，對照組于手術(shù)結(jié)束前15 min靜注芬太尼1 μg/kg。均于患者蘇醒，吞咽反射、自主呼吸恢復(fù)，且SpO2＞95%時拔除氣管導(dǎo)管。記錄患者術(shù)后蘇醒時間，氣管導(dǎo)管拔管時間，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果以及麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛評價 根據(jù)視覺模擬評分法(VAS)對患者的疼痛程度進行評價，VAS通常采用10 cm長的直線，兩端分別標(biāo)有“無痛(0)”和“劇痛(10)”，分別計為0～10分，患者根據(jù)自己所感受的疼痛程度，在直線上某一點作一記號，以表示疼痛的強度及心理上的沖擊。從起點至記號處的距離長度即為疼痛強度評分值。＜3分為輕度疼痛，3～6分為中度疼痛，＞6分為重度疼痛［3］。

1.3.2 躁動評價 應(yīng)用Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分(SAS)法對患者蘇醒時、蘇醒后1 h、蘇醒后2 h的躁動程度進行評價。1分為不能喚醒，對惡性刺激無或僅有輕微反應(yīng)，不能交流及服從指令;2分為非常鎮(zhèn)靜，對軀體刺激有反應(yīng)，不能交流及服從指令，有自主運動;3分為鎮(zhèn)靜，嗜睡，語言刺激或輕輕搖動可喚醒并能服從簡單指令，但又迅即入睡;4分為安靜合作，安靜，容易喚醒，服從指令;5分為躁動，焦慮或身體躁動，經(jīng)言語提示勸阻可安靜;6分為非常躁動，需要保護性束縛并反復(fù)語言提示勸阻，咬氣管插管;7分為危險躁動，拉拽氣管內(nèi)插管，試圖拔除各種導(dǎo)管，翻越床欄，攻擊醫(yī)護人員，在床上輾轉(zhuǎn)掙扎［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 蘇醒時間及氣管導(dǎo)管拔管時間比較 肌注地佐辛組患者平均蘇醒時間及氣管導(dǎo)管拔管時間均明顯短于靜注地佐辛組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);靜注地佐辛組也明顯短于對照組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。見表1。

表1 三組患者術(shù)后蘇醒時間及氣管導(dǎo)管拔管時間比較

2.2 蘇醒期間VAS評分比較 蘇醒時對照組VAS平均評分略低于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.920，P=0.056;t=0.000，P=1.000)，靜注地佐辛組與肌注地佐辛組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.854，P=0.065)。蘇醒后1 h對照組VAS平均評分略高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.882，P=0.060;t=1.218，P=0.223)，靜注地佐辛組略高于肌注地佐辛組，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.871，P=0.385)。蘇醒后2 h對照組VAS平均評分略高于靜注地佐辛組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.388，P=0.165)，明顯高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.416，P=0.001)，靜注地佐辛組亦高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.275，P=0.024)。見表2。

表2 三組患者蘇醒期間VAS評分比較

2.3 蘇醒期間SAS評分比較 蘇醒時對照組SAS平均評分明顯高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.855，P=0.000;t=8.035，P=0.000)，而靜注地佐辛組也明顯高于肌注地佐辛組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.450，P=0.000)。蘇醒后1 h對照組SAS平均評分亦明顯高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.650，P=0.000;t=5.531，P=0.000)，而靜注地佐辛組亦明顯高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.413，P=0.001)。蘇醒后2 h肌注地佐辛組SAS平均評分明顯低于靜注地佐辛組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.963，P=0.000;t=8.271，P=0.000)，而靜注地佐辛組和對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.114，P=0.266)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 肌注地佐辛組在麻醉恢復(fù)期惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于靜注地佐辛組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，靜注地佐辛組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 三組患者麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

瑞芬太尼是新型的μ型阿片類靜脈麻醉藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛效果，雖然瑞芬太尼術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛效果較為滿意，但其也在一定程度上激活了患者體內(nèi)的促傷害機制，可通過對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通路的作用，使患者術(shù)后痛覺敏感程度升高，在一定程度上增加了阿片類藥物需求量，導(dǎo)致疼痛閾值的不斷下降，即誘發(fā)痛覺過敏(OIH)［5］。OIH是中樞性敏感，其發(fā)生時間與阿片類藥物作用時間呈反比，藥物作用時間越短，OIH出現(xiàn)的速度反而越快。瑞芬太尼的作用時間很短，在使用過程中很容易出現(xiàn)OIH情況［6-7］，所以應(yīng)采取有效措施加以預(yù)防。已有大量實驗研究表明，阿片類藥物除具有卓越的鎮(zhèn)痛效果外，在減少劑量或停藥時還會產(chǎn)生痛覺過敏反應(yīng)［8］。另外，瑞芬太尼在手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中，常導(dǎo)致低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐以及心動過緩等不良反應(yīng)，這可能與大量阿片類受體被激活后導(dǎo)致機體反饋性的自身調(diào)節(jié)有關(guān)［9］;也可能與瑞芬太尼的藥代動力學(xué)的突出特征有關(guān)，即藥物發(fā)生作用的時間越短，患者的痛覺敏感現(xiàn)象就越明顯［10］，導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物耐受。

芬太尼是一種常用的阿片類激動藥，芬太尼與受體結(jié)合后可產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用，對來自咽喉部的傷害性刺激具有抑制作用［9］。同時，不僅能降低患者由于蘇醒期切口疼痛所致的躁動發(fā)生率升高，而且對拔管所致心血管不良反應(yīng)具有有效的抑制作用［11］。但芬太尼具有較為明顯的呼吸抑制作用，主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，靜脈注射芬太尼后5～10 min呼吸頻率能夠減慢到最大程度，一般需要持續(xù)10 min后才能恢復(fù)，當(dāng)芬太尼的劑量較大時，患者的潮氣量常出現(xiàn)減少，甚至發(fā)生呼吸停止［12］。另外，因芬太尼同屬μ阿片類受體激動劑，同樣會使NMDA電流增強。有學(xué)者在動物實驗中觀察到芬太尼能使大鼠痛閾明顯降低［13］，因此，芬太尼只是因其鎮(zhèn)痛作用而掩蓋了痛覺過敏反應(yīng)，并未真正消除瑞芬太尼所致的痛覺過敏現(xiàn)象。

地佐辛是苯嗎啡烷類衍生物，屬于阿片類受體激動-拮抗劑［14］。主要激動分布于大腦、腦干和脊髓的κ受體，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛，對σ受體也有一定的拮抗作用［15］。地佐辛作為選擇性κ受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)痛及輕度鎮(zhèn)靜作用，由于地佐辛對σ受體無活性，在臨床使用中常無煩躁不安、焦慮等不適感［16］，呼吸抑制及成癮性的發(fā)生率也相對較低，可使胃腸平滑肌松弛，降低惡心嘔吐的發(fā)生率［17-18］。地佐辛在獲得最大鎮(zhèn)痛效果的同時又有輕微的鎮(zhèn)靜作用，對全麻蘇醒期的不良反應(yīng)具有明顯的抑制作用，可使蘇醒期呼吸、循環(huán)更加穩(wěn)定，并顯著緩解患者躁動情緒和疼痛感。

另外，地佐辛的藥代動力學(xué)研究顯示，地佐辛在進行肌肉注射或皮下注射30 min后起效，而靜脈注射15 min起效，其鎮(zhèn)痛的效果和藥物持續(xù)時間會隨著藥物劑量的不同而變化［19］。采取肌肉注射地佐辛的方式，注射30 min后就會出現(xiàn)效果，對患者的腦干、大腦以及脊髓具有鎮(zhèn)痛麻醉作用，會延緩機體對藥物吸收的速度，使藥效維持的時間延長，其藥效持續(xù)時間可達3 h［20］。針對地佐辛這一特點，本研究分別對肌肉注射、靜脈注射兩種給藥途徑進行對比分析，結(jié)果顯示，肌注地佐辛組患者平均蘇醒時間及氣管導(dǎo)管拔管時間均較靜注地佐辛組明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01);在患者蘇醒時及蘇醒后1 h，兩組VAS平均評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，蘇醒后2 h靜注地佐辛組VAS平均評分明顯高于肌注地佐辛組(P＜0.05);另外，在蘇醒時、蘇醒后1 h、蘇醒后2 h，肌注地佐辛組患者SAS平均評分始終明顯低于靜注地佐辛組，體現(xiàn)了較好的鎮(zhèn)靜效果?？赡苁怯捎陟o脈注射地佐辛后，血藥濃度迅速達到峰值，并且維持較高水平，產(chǎn)生呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜而導(dǎo)致患者蘇醒的延遲和術(shù)后呼吸抑制的發(fā)生，但無法維持較長時間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果;而肌肉注射地佐辛藥物吸收緩慢，血藥濃度峰值低于靜脈注射，并且有利于藥物在體內(nèi)維持一個長時間、穩(wěn)定濃度，而產(chǎn)生較長時間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果。而在麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)發(fā)生方面，肌注地佐辛組無發(fā)生惡心嘔吐、呼吸抑制病例，靜注地佐辛組8例(7.3%)出現(xiàn)惡心嘔吐，12例(10.9%)出現(xiàn)呼吸抑制，發(fā)生率均明顯高于肌注地佐辛組(P＜0.05或P＜0.01)，與靜脈注射早期血藥濃度維持在較高水平而加大了對機體的刺激有關(guān)，體現(xiàn)了術(shù)后肌注地佐辛良好的安全性。

綜上所述，在手術(shù)結(jié)束前30 min肌注地佐辛，能有效減輕瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者痛覺過敏反應(yīng)，縮短蘇醒及拔管時間，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，且具有良好的安全性，值得臨床推廣。但本研究僅對0.2 μg/kg用藥劑量進行了探討，適當(dāng)減少或增加用藥劑量，是否能取得更好的效果，仍有待進一步的研究加以證明。

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