羥苯磺酸鈣和纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)老年早期糖尿病腎病患者ET和CysC的影響

曹翠平，于 婉，馬小羽，洪 虹，劉國(guó)良

0 引言

近年來(lái)，世界衛(wèi)生組織的有關(guān)資料表明，糖尿病的患病率、致殘率和病死率以及對(duì)總體健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。隨著中國(guó)人口老齡化的發(fā)展，老年糖尿病腎病(Diabetic nephropthy，DN)患者逐漸增多。DN是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一。目前，DN引發(fā)的終未期腎功能衰竭正成為威脅糖尿病患者生命的主要原因。由于DN繼發(fā)于糖尿病，因此，是目前唯一可以預(yù)防和早期干預(yù)的腎小球疾病。

研究表明，DN的發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，血管活性多肽的研究已被人們所重視。內(nèi)皮素(Endothelin，ET)主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志，也是迄今作用最強(qiáng)大、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的血管收縮肽。血清胱抑素C(CystatinC，CysC)為122個(gè)氨基酸的低分子量(1.33 J Da)蛋白質(zhì)，是一種非糖化的蛋白，屬于一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑。國(guó)內(nèi)關(guān)于老年早期DN患者ET和CysC水平變化的報(bào)道少見，并且沒(méi)有羥苯磺酸鈣及ARB聯(lián)合干預(yù)治療老年早期DN患者的報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)76例2型糖尿病早期腎病患者的研究，了解ET和CysC在DN發(fā)展過(guò)程中的作用及安多明和ARB干預(yù)治療前后ET、CysC水平的變化，探討代文及安多明聯(lián)合治療對(duì)DN的價(jià)值，旨在為DN的干預(yù)和早期治療提供新靶點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 按照WHO于1999年頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen糖尿病腎病分期法，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。選取老年2型糖尿病早期腎病患者76例，排除泌尿系感染，心、肺、肝疾病及其他腎臟疾病，近期未使用對(duì)腎臟有害藥物，在1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒等)。病程為10～20(15±3)年;年齡在60～90(73±10)歲;男女比例為40∶36。

1.2 研究方法

1.2.1 分組情況 入選患者均保持原有的糖尿病基礎(chǔ)治療，包括飲食運(yùn)動(dòng)及降糖藥等治療及降壓、降脂方案不變，血糖控制達(dá)標(biāo)后(空腹血糖＜7.0 mmol/L)，將患者隨機(jī)均分為4組(各19例)。對(duì)照組(男10例，女9例):只行上述基礎(chǔ)治療;羥苯磺酸鈣(安多明)組(男9例，女10例):安多明0.25 g，bid，po;纈沙坦(代文)組(男 9 例，女 10例):代文 80 mg，qd，po;羥苯磺酸鈣 +纈沙坦組(男10 例，女 9 例):安多明 0.25 g，bid，po+ 代文80mg，qd，po。

1.2.2 測(cè)定指標(biāo) 用無(wú)抗凝劑真空采血試管取空腹患者靜脈血4 mL，2 h內(nèi)于低溫離心機(jī)分離血清，檢測(cè)治療前后血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓、肝功、腎功、纖維蛋白原(Fib)等指標(biāo);所有患者治療前、治療1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)均于采血前，連續(xù)留取尿3次測(cè)定尿白蛋白濃度，并計(jì)算UAER(取最小值)。ET放射免疫測(cè)定采用解放軍總醫(yī)院放射免疫技術(shù)研究所生產(chǎn)的FJ 2003型全自動(dòng)γ免疫計(jì)數(shù)器，放免試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院北京東亞免疫技術(shù)研究所;嚴(yán)格按說(shuō)明書操作。CysC測(cè)量使用日立7600全自動(dòng)分析儀，用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法，試劑由利德曼公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用±s表示，組間差異用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較 對(duì)照組:治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);羥苯磺酸鈣組:治療后Fib水平較治療前明顯下降(P＜0.05);纈沙坦組:治療后血壓水平明顯下降(P＜0.01);聯(lián)合組:治療后血壓及Fib水平均明顯下降(P＜0.01及P＜0.05)，見表1。

表1 各組治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

2.2 UAER、ET和 CysC水平比較 UAER:各組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1個(gè)月后，兩組單用藥物組水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個(gè)月后，兩組單用藥物組水平較治療前水平進(jìn)一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。ET和CysC各組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1個(gè)月后，兩組單用藥物組水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個(gè)月后，兩組單用藥物組水平較治療前進(jìn)一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 各組治療前后UAER，ET和CysC水平的比較

3 討論

DN是以系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)增多腎小球基底膜增厚及腎小球硬化為基本特征的病變。目前，臨床上主要以尿清蛋白排泄率測(cè)定值來(lái)判斷糖尿病腎臟損害程度，因此，眾多學(xué)者提出運(yùn)用和其他項(xiàng)目聯(lián)合檢測(cè)的方法應(yīng)用于早期DN的診斷和治療中，并以此作為臨床分期的依據(jù)，但該指標(biāo)易受尿路感染等多方面的因素影響［1-3］。

早期DN是可逆的［4］。因此，探尋 DN發(fā)病機(jī)制，從而尋找有效的防治方法和治療藥物是DN領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，DN引發(fā)的終末期腎功能衰竭成為威脅糖尿病患者生命的主要原因。其發(fā)病機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)障礙、代謝異常及生長(zhǎng)因子和遺傳等多種因素的參與，DN的早期干預(yù)和治療尤為重要［5-8］。

研究表明，DN發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，血管活性多肽的研究已被人們所重視。ET和血清CysC成為早期DN研究的指標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)鮮見老年早期DN患者ET和CysC水平的變化的報(bào)道，并且羥苯磺酸鈣及ARB聯(lián)合對(duì)老年早期DN患者的干預(yù)研究未見報(bào)道［9］。

研究證實(shí)，導(dǎo)致微血管病變發(fā)生的主要因素之一是糖尿病高血糖所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［10］。血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，多種血管活性肽是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的，如ET。隨著病情發(fā)展，長(zhǎng)期代謝紊亂使血小板功能亢進(jìn)、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致ET合成增加［11］。ET不僅收縮腎血管，還可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的合成，加重糖尿病腎病?？梢?，阻斷ET對(duì)治療糖尿病腎病，阻止腎小球硬化進(jìn)一步發(fā)展有著重要的意義。

CysC是一種低分子量蛋白質(zhì)［12］，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑［13-15］。CysC由機(jī)體有核組織以恒定速率產(chǎn)生，在近端腎小管代謝而無(wú)分泌，能自由經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)。Cys-C不受炎癥、性別、發(fā)熱、腫瘤、免疫性和內(nèi)分泌疾病等因素的影響。早期DN可致血中CysC升高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，血清CysC是目前糖尿病早期比較敏感和實(shí)用的指標(biāo)，對(duì)于糖尿病患者腎功能損害的早期診斷具有重要意義。

本研究顯示，羥苯磺酸鈣組治療后，F(xiàn)ib水平較治療前明顯下降;纈沙坦組治療后血壓水平明顯下降;聯(lián)合組治療后，血壓及Fib水平均明顯下降。UAER治療1個(gè)月后，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組水平較治療前明顯下降;聯(lián)合治療組下降更明顯;治療6個(gè)月后，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組兩組水平較治療前水平進(jìn)一步下降，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)。羥苯磺酸鈣組和纈沙坦組單藥治療1個(gè)月后，ET和CysC水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，聯(lián)合治療組下降更明顯(P＜0.01);治療6個(gè)月后，單藥治療組較治療前進(jìn)一步下降(P＜0.01)，聯(lián)合治療組下降更顯著(P＜0.01)。上述結(jié)果說(shuō)明，羥苯磺酸鈣組和纈沙坦聯(lián)合治療比單藥治療對(duì)UAER、ET、CysC水平影響更大，說(shuō)明二者對(duì)早期DN的干預(yù)有效，并可體現(xiàn)較好的治療價(jià)值。

高糖狀態(tài)下，腎組織的糖脂代謝紊亂，改變了腎小球血液流變學(xué)，使毛細(xì)血管通透性發(fā)生改變、血液黏度增高、血小板聚集。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能通過(guò)活化腺苷環(huán)化酶、升高環(huán)磷酸腺苷的水平來(lái)抑制血小板的聚集。羥苯磺酸鈣能降低糖尿病患者毛細(xì)血管通透性，減少白蛋白的滲出，提高血液白蛋白的水平［16］。研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦除了抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)外，還具有減少炎癥因子的表達(dá)、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)等作用，能更好地延緩 DN 的進(jìn)展［17］。

本研究表明，DN早期的發(fā)病與ET和CysC的升高有關(guān)，對(duì)患者采取ARB和安多明的聯(lián)合治療，可以降低ET和CysC的水平，延緩及減輕DN的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，ET和CysC可能是腎功能受損的早期標(biāo)志性物質(zhì)，與其他因素一起在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。研究ET和CysC與DN的關(guān)系，闡明DN時(shí)ET和CysC水平變化的機(jī)制，有助于進(jìn)一步了解DN的發(fā)病機(jī)制，以及找到預(yù)防或治療DN的新靶點(diǎn)。本文對(duì)ET和CysC與DN之間的水平變化進(jìn)行了研究，但干預(yù)時(shí)間可進(jìn)一步延長(zhǎng)。ET和CysC有望成為早期預(yù)測(cè)DN的有價(jià)值的指標(biāo)。

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