咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床研究

張建磊　王朝輝　李郭飛　常娜　劉大建　賀維亞

【摘要】 目的：探討咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床效果。方法：選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，隨機(jī)分為對(duì)照組和咪達(dá)唑林組，給予常規(guī)治療的同時(shí)，咪達(dá)唑侖組給予咪達(dá)唑侖，對(duì)照組采用地西泮控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。結(jié)果：咪達(dá)唑侖組的總有效率為92.3%，對(duì)照組的總有效率為80.7%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。咪達(dá)唑侖組癲癇狀態(tài)控制時(shí)間（36.5±4.73）min，對(duì)照組的癲癇狀態(tài)控制時(shí)間（47.9±5.8）min，兩組的癲癇控制時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。咪達(dá)唑侖組合并1例肺部感染，1例低血壓，對(duì)照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：咪達(dá)唑侖用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、療效好、安全。

【關(guān)鍵詞】 咪達(dá)唑侖； 癲癇持續(xù)狀態(tài)； 驚厥

癲癇持續(xù)狀態(tài)（Status Epilepticus，SE）或稱(chēng)癲癇狀態(tài)，傳統(tǒng)定義是指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上不自動(dòng)緩解，或者兩次發(fā)作間隙期意識(shí)尚未完全恢復(fù)而又再發(fā)，目前觀點(diǎn)認(rèn)為如果出現(xiàn)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)5 min以上就該考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷，須緊急處理。報(bào)道顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率為18.1/10萬(wàn)～41.0/10萬(wàn)[1]，是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)急危重癥。癲癇持續(xù)狀態(tài)若不及時(shí)控制，會(huì)因高熱、循環(huán)衰竭、電解質(zhì)紊亂或神經(jīng)元興奮毒性等造成不可逆的腦損傷、危及生命，及時(shí)終止癲癇持續(xù)狀態(tài)是治療的關(guān)鍵。癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見(jiàn)原因有不恰當(dāng)?shù)耐Ｓ每拱d癇藥、急性腦病、腦卒中、腦炎、外傷、腫瘤和藥物中毒引起，個(gè)別患者原因不明[2-3]。治療癲癇狀態(tài)的傳統(tǒng)藥物有地西泮、苯巴比妥以及丙戊酸鈉、丙泊酚等，這些傳統(tǒng)藥物存在療效不理想或者副作用較大等問(wèn)題[4-5]。因此臨床亟需更為安全、有效的治療方法，本研究擬觀察咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，男28例，女24例，年齡16～56歲，平均（38.1±10.2）歲。發(fā)作時(shí)患者出現(xiàn)昏迷、呼吸節(jié)律不規(guī)則、心律失常、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、腦組織水腫甚至呼吸、循環(huán)衰竭等危重情況。52例患者中包括顱腦外傷13例，急性病毒性腦炎12例，急性細(xì)菌性腦膜炎4例，顱內(nèi)出血11例，腦梗死10例，不明原因2例。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為咪達(dá)唑侖組26例和對(duì)照組26例。

1.2 治療方法 52例患者入院后均給予常規(guī)氧氣吸入、降顱壓、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及酸堿失衡等治療，積極治療原發(fā)病。密切監(jiān)測(cè)患者的意識(shí)、瞳孔、心率、血壓、氧飽和度等指標(biāo)。咪達(dá)唑侖組入院后立即建立專(zhuān)用靜脈通道，首次給予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg靜脈注射，后給以0.1 mg/（kg·h）靜脈滴注維持。如癲癇再度發(fā)作給予0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖，維持量加至0.15 mg/（kg·h）靜脈滴注至癲癇控制，持續(xù)24 h無(wú)癲癇發(fā)作，逐漸減量至停藥。對(duì)照組：入院后給予常規(guī)治療、對(duì)因治療、嚴(yán)密監(jiān)護(hù)生命體征同咪達(dá)唑侖組，建立地西泮專(zhuān)用靜脈通道，首次劑量10 mg，緩慢靜脈注射，以1.5 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，最大劑量不超過(guò)3 μg/（kg·min）。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 用治療1 h后癲癇發(fā)作的次數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)?？刂疲喊l(fā)作停止，且48 h無(wú)發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率≥50%；無(wú)效：發(fā)作頻率減少<50%?？傆行?控制+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 咪達(dá)唑侖組控制15例，顯效6例，有效3例，無(wú)效2例，總有效率為92.3%；對(duì)照組總有效率為80.7%，兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較

組別 控制（例） 顯效（例） 有效（例） 無(wú)效（例） 總有效率（%）

咪達(dá)唑侖組（n=26） 15 6 3 2 92.3*

對(duì)照組（n=26） 13 5 3 5 80.7

*與對(duì)照組相比，P<0.05

2.2 兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時(shí)間比較 咪達(dá)唑侖組的癲癇狀態(tài)控制時(shí)間為（36.5±4.73）min，對(duì)照組癲癇狀態(tài)控制時(shí)間為（47.9±5.8）min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，咪達(dá)唑侖組出現(xiàn)1例肺部感染，1例低血壓，對(duì)照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)對(duì)癥處理后均獲緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

咪達(dá)唑侖（midazolam）是1，2-環(huán)狀結(jié)構(gòu)的1，4-苯二氮卓類(lèi)化合物，新型苯二氮卓類(lèi)藥，通過(guò)促進(jìn)γ-氨基丁酸（GABA）與A型GABA受體結(jié)合，激活神經(jīng)元細(xì)胞膜的化學(xué)門(mén)控氯離子通道，使氯離子內(nèi)流增加，產(chǎn)生抑制性突觸后電位（IPSP），發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用[6-7]。具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用。開(kāi)始的時(shí)候咪達(dá)唑侖是作為麻醉劑得到廣泛臨床應(yīng)用的，研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了該藥的抗驚厥作用，以后相繼有應(yīng)用于人類(lèi)癲癇病例的報(bào)道，這些研究結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用（包括靜脈點(diǎn)滴、靜脈推注）咪達(dá)唑侖能有效終止人類(lèi)的驚厥發(fā)作，亦能有效治療癲癇持續(xù)狀態(tài)[8]。本項(xiàng)研究顯示，咪達(dá)唑侖適用于各種病因（包括腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷等）引起的癲癇持續(xù)狀態(tài)，總有效率高達(dá)92.3%，這個(gè)研究結(jié)果與之前的文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。咪達(dá)唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的苯唑環(huán)在pH值為酸性時(shí)打開(kāi)而使藥物能溶于水 [10]，在生理pH值條件下，環(huán)狀結(jié)構(gòu)關(guān)閉而變?yōu)橹苄?，這個(gè)優(yōu)勢(shì)令藥物能夠迅速通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。在本項(xiàng)研究中，咪達(dá)唑侖的癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時(shí)間為（36.5±4.73）min，明顯短于地西泮的控制時(shí)間（47.9±5.8）min。并且由于以下原因：（1）咪達(dá)唑侖與中樞神經(jīng)系統(tǒng)苯二氮卓受體親和力高，其結(jié)合力是地西泮的3倍，其效價(jià)是地西泮的2～3倍[11]；（2）咪達(dá)唑侖可以更快速地到達(dá)終止驚厥有關(guān)的受體部位[12]，當(dāng)頑固性驚厥不能被地西泮、丙戊酸鈉、苯巴比妥等傳統(tǒng)抗癲癇藥終止時(shí)，咪達(dá)唑侖仍然有效。咪達(dá)唑侖另外一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是可以多途徑給藥，它的水溶性特性決定了通過(guò)肌肉注射及口鼻黏膜給藥也是同樣有效的，在靜脈通道尚未建立的時(shí)候，可以肌肉注射或通過(guò)口鼻黏膜給藥。這一特性在醫(yī)院以外的環(huán)境中處理突發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者時(shí)，顯得尤為重要，這也使得咪達(dá)唑侖凸顯出作為急診用藥的優(yōu)勢(shì)和潛力。藥物安全性方面，咪達(dá)唑侖對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的抑制作用較弱，用量在1～8 μg/（kg·min）范圍內(nèi)安全可靠，劑量超過(guò)8 μg/（kg·min）可出現(xiàn)輕微的呼吸、循環(huán)抑制作用，通常不需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣，將藥物減量后可很快恢復(fù)[13]。咪達(dá)唑侖的半衰期只有1～2 h，一般2 min起效，能與葡萄糖和鹽水混合，有報(bào)道最長(zhǎng)靜脈點(diǎn)滴12 d后，無(wú)明顯蓄積性[14]，其代謝產(chǎn)物仍有抗驚厥活性[15]。少數(shù)患者停藥后出現(xiàn)反跳，故停藥宜慢。endprint

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

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（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint

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（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）endprint