代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑在顱腦損傷后應(yīng)用研究進(jìn)展

王 昊綜述，戴雙雙，許民輝審校（.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 40004 ；.第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶 400038）

在全世界范圍內(nèi)，創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）的高死殘率在現(xiàn)代社會(huì)中嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生命及生活質(zhì)量。顱腦創(chuàng)傷后可導(dǎo)致無(wú)數(shù)的代謝和生化過(guò)程，其機(jī)制復(fù)雜，興奮性氨基酸的釋放、炎性反應(yīng)、氧自由基反應(yīng)、腦缺血、Ca2＋超載、缺血再灌注損害等病理性損害又進(jìn)一步加重了腦損傷。多項(xiàng)藥物治療顱腦創(chuàng)傷的臨床多中心隨機(jī)雙盲研究中包括激素、自由基清除劑、鈣拮抗劑、谷氨酸（Glu）受體拮抗劑、生長(zhǎng)激素／胰島素樣生長(zhǎng)因子、緩激肽拮抗劑、抗癲癇藥等，迄今為止還沒(méi)有一種外源性藥物被證實(shí)對(duì)TBI有確切的療效［1］。隨著對(duì)顱腦損傷的繼發(fā)性損害機(jī)制及治療認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制成為治療顱腦創(chuàng)傷關(guān)注的焦點(diǎn)［2］。

Glu作為神經(jīng)系統(tǒng)主要的快速興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其興奮毒性作用是引起神經(jīng)功能損害的主要原因。以往對(duì)Glu的興奮毒性作用被認(rèn)為與一些慢性神經(jīng)退行性變有關(guān)，如肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥等［3－4］。近年來(lái)學(xué)者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后Glu失調(diào)進(jìn)行大量研究，認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后Glu的大量釋放是造成一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要原因。Glu的興奮毒性作用是通過(guò)其受體（GluR）介導(dǎo)的，目前對(duì)于GluR功能的認(rèn)識(shí)仍不完全。GluR家族的成員較多，這些受體廣泛的在各種神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，既可以是突觸前受體，也可以是突觸后受體，既可以介導(dǎo)興奮性效應(yīng)，也可以介導(dǎo)抑制性效應(yīng)，并參與其他離子型受體的調(diào)節(jié)［5］，雖然發(fā)現(xiàn)多種GluR調(diào)節(jié)劑，但仍無(wú)法有效阻斷或減輕繼發(fā)性腦神經(jīng)元的損害。因此必須了解創(chuàng)傷后Glu受體的生理、生化、藥理學(xué)變化特點(diǎn)才能有針對(duì)性地進(jìn)行治療，以起到神經(jīng)保護(hù)和減輕損傷的目的。

1 Glu與興奮毒性

Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最多的氨基酸，Glu的興奮毒性作用主要是通過(guò)GluR介導(dǎo)的，腦組織損傷后Glu濃度明顯升高可使GluR激活，引起神經(jīng)細(xì)胞下述變化：（1）GluR活化可引起短期內(nèi)Glu攝取的抑制和刺激Glu進(jìn)一步釋放，使神經(jīng)細(xì)胞外液中Glu濃度過(guò)度升高。Dai等［6］觀察小鼠TBI后24h內(nèi)其腦脊液Glu濃度的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律：TBI后15min，Glu濃度達(dá)到第一個(gè)相對(duì)高峰，然后逐漸回落，3h時(shí)相對(duì)水平較低；隨后又呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，到12h時(shí)達(dá)到最高峰，然后逐漸降低，但仍高于基礎(chǔ)水平。雖然文獻(xiàn)報(bào)道TBI后Glu變化會(huì)因致傷方式、傷情輕重以及傷者不同而有所不同，但總體規(guī)律是相似的。（2）GluR的活化可引起神經(jīng)細(xì)胞去極化，使神經(jīng)細(xì)胞興奮性增高，導(dǎo)致Na＋、K＋、Cl－、Ca2＋等離子通道的通透性增加，使細(xì)胞內(nèi)外離子分布異常，引起神經(jīng)細(xì)胞的多種生理生化特性改變。神經(jīng)細(xì)胞去極化后首先破壞細(xì)胞內(nèi)外的Cl－平衡，使Cl－通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)Cl－增加，滲透壓增高，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。此后Ca2＋通道開(kāi)放，大量的Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并使細(xì)胞內(nèi)原貯存的Ca2＋釋放，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載。而細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載一方面可引起神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝紊亂，另一方面Ca2＋進(jìn)入腦血管壁，可通過(guò)鈣調(diào)素或直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，刺激胞飲轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，細(xì)胞收縮，使血腦屏障緊密連接擴(kuò)大，通透性增高，最終導(dǎo)致腦組織水分增多、神經(jīng)細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜損傷、蛋白質(zhì)水解，引起不可逆性蛋白質(zhì)變性而致神經(jīng)細(xì)胞死亡。（3）GluR的活化還可引起神經(jīng)細(xì)胞葡萄糖利用的增加，抑制某些蛋白質(zhì)的合成，膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，巨噬細(xì)胞活化。

2 GluR

2.1 離子型GluR（iGluR） iGluR包括使君子酸受體（QAR）、海人藻酸受體（KAR）、N－甲基－D－天門(mén)冬氨酸受體（NMDAR）和α－氨基－3羥基－5甲基－4異惡唑受體（AMPAR）。NMDAR屬配體門(mén)控的離子通道，在興奮毒性作用中起較重要的作用，其可能是損傷后以持續(xù)性Ca2＋內(nèi)流為特征。AMPAR和KAR過(guò)度興奮介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹，以Na＋內(nèi)流，隨即Cl－和H2O被動(dòng)內(nèi)流為特征［7－8］。雖然抑制iGluR的釋放在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用，然而在應(yīng)用于人體時(shí)卻令人失望，并且應(yīng)用單一的iGluR拮抗劑會(huì)加劇神經(jīng)細(xì)胞凋亡［9］。

2.2 代謝型GluR（mGluR） mGluR屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族，可通過(guò)G蛋白介導(dǎo)直接與離子通道耦聯(lián)，抑制K＋和Ca2＋通道開(kāi)放，K＋電導(dǎo)降低，引起緩慢的去極化，增加細(xì)胞的興奮性［10］。mGluR還可以在突觸前、后調(diào)節(jié)興奮性和抑制性突觸傳遞。目前已知的mGluR家族有8個(gè)成員（Glu1～8），根據(jù)氨基酸序列同源性、藥理學(xué)特性、選擇性激動(dòng)劑及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的不同分為3組（Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組），其分布具有差異和重疊性。Ⅰ組mGluRs包括mGluR1和mGluR5，主要分布于大腦皮質(zhì)淺層、基底節(jié)、海馬齒狀回等處，與磷脂酶C（PLC）偶聯(lián)，活化PLC后促使磷脂酰肌醇水解生成三磷酸肌醇和二酰基甘油，使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放，并激活蛋白激酶C（PKC），PKC可以催化細(xì)胞膜鈣通道磷酸化，促進(jìn)Ca2＋內(nèi)流。mGluR1還可刺激cAMP的生成和AA的釋放和降解。Ⅱ組mGluRs包括mGluR2和mGluR3，主要分布于大腦皮層和海馬等處，與Gi／o耦聯(lián)后被激活，抑制環(huán)磷腺苷的形成和電壓敏感的Ca2＋通道，激活K＋通道。Ⅲ組mGluRs包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8，主要分布于大腦皮層、calleja島、海馬等處，也是與Gi／o耦聯(lián)，激活后抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，Taylor等［11］報(bào)道選擇性激動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞上的Ⅲ組mGluRs能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，保護(hù)原代培養(yǎng)小腦神經(jīng)元免受LPS及Aβ蛋白的損傷。Ⅱ、Ⅲ組mGluRs均與腺苷酸環(huán)化酶AC抑制相耦聯(lián)，對(duì)cAMP生成具有強(qiáng)烈的抑制作用，并可抑制電位門(mén)控Ca2＋通道活性。

mGluRs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種病理、生理過(guò)程有關(guān)，除參與學(xué)習(xí)、記憶、突觸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和可塑性調(diào)節(jié)以及疼痛反應(yīng)等正常生理過(guò)程外，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后NO產(chǎn)生、APPs表達(dá)、早基因（IEG）表達(dá)以及核糖體合成有關(guān)，并且與iGluRs具有相互調(diào)節(jié)作用，共同參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后繼發(fā)性病理過(guò)程。一般認(rèn)為mGluRs在神經(jīng)膜上分布不同，第Ⅰ組mGluRs主要分布在突觸后，調(diào)節(jié)iGluRs介導(dǎo)的興奮及電流，興奮后對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷［12］；Ⅱ組及Ⅲ組mGluRs主要分布在突觸前，調(diào)節(jié)Glu或其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，激活時(shí)可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。由此推斷，激活Ⅰ組mGluRs可以加重腦組織損傷，抑制其作用可以減輕損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用［13］。而Ⅱ、Ⅲ組mGluRs的活化可以減輕腦組織損傷，被抑制后則產(chǎn)生相反的作用［14－15］?，F(xiàn)階段mGluR作為潛在的治療目標(biāo)，針對(duì)其生理、病理的研究已受到很大重視。

3 mGluR的藥理學(xué)及生理功能

在所有mGluR的激動(dòng)劑及拮抗劑中，tACPD、L－AP4、LCCG－Ⅰ和L－CCGⅡ?qū)GluR的作用最強(qiáng)，其次是DCG－Ⅳ和L－SOP。其他一些能特異作用于mGluR的藥物是苯甘氨酸的衍生物，如（＋）MCPG、（S）3HPG、（S）4C3HPG、（S）3C4HPG和（S）4CPG。R型4CPG和3C4HPG則是AMPA和NMDA受體拮抗劑。Ⅰ組mGluR，激動(dòng)劑的作用強(qiáng)度順序?yàn)镼A＞Glu＞Ⅰbo＞L－CCG－Ⅰ＞tACPD。苯甘氨酸的許多衍生物是mGluRⅠ的拮抗劑，例如4C3HPG和4CPG是Ⅰ組mGluRs的特異性強(qiáng)拮抗劑。Ⅱ組mGluR，激動(dòng)劑的作用強(qiáng)度順序?yàn)镈CG－Ⅳ＞L－CCG－Ⅰ＞Glu＞tACPD＞ Ⅰbo＞QA，苯甘氨酸衍生物如4CPG、4C3HPG和3C4HPG對(duì)于mGluRⅠ是拮抗劑，而對(duì)mGluRⅡ卻是激動(dòng)劑。Ⅲ組mGluR對(duì)L－AP4非常敏感，對(duì)L－SOP較敏感，但對(duì)L－Glu的敏感性很低。mGluR4對(duì)Ⅰbo高度敏感，mGluR7對(duì)L－AP4和L－Glu親和性很低，目前還未發(fā)現(xiàn)Ⅲ組mGluR特異性阻斷劑。但鼠脊髓片的生理學(xué)研究提示α－甲基－LAP4可能是Ⅲ類(lèi)mGluR的阻斷劑。見(jiàn)表1。

表1 mGluR分類(lèi)及其調(diào)節(jié)劑

4 特異性mGluR激動(dòng)劑或拮抗劑在腦損傷后的作用

腦損傷后應(yīng)用Ⅰ組mGluRs激動(dòng)劑，如QA（在AMPA受體拮抗劑存在下）、3HPG、DHPG等能增強(qiáng)NMDA的興奮毒性作用，3HPG還可加速神經(jīng)元由于缺氧和葡萄糖剝奪引起的損害作用［16］，4CPG和4C3HPG則是最強(qiáng)的 mGluRⅠ拮抗劑，但同時(shí)對(duì)mGluRⅡ有激動(dòng)作用，初步證實(shí)（S）－4C3HPG可通過(guò)抑制Glu釋放及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，從而減輕顱腦創(chuàng)傷急性期的損傷［17］。DHPGR在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中只激活 mGluR5而對(duì)mGluR1無(wú)作用，是一種能區(qū)別mGluRⅠ亞型的激動(dòng)劑［18］，mGlu5激動(dòng)劑CHPG刺激紋狀體內(nèi)Glu釋放可能參與A2A受體神經(jīng)保護(hù)作用［19］。CHPG激活mGluR5還可以通過(guò)減少NO合酶的表達(dá)，明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性［20］，實(shí)驗(yàn)證明，增強(qiáng)mGluR5的活性與選擇性激動(dòng)劑如CHPG可能對(duì)腦外傷治療有一定作用［21］。Ⅰ組 mGluRs拮抗劑（RS）－1－aminoindan－1，5－dicarboxylic acid（AIDA）在腦損傷后的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)，AIDA可以阻斷在創(chuàng)傷誘導(dǎo)的mGluRs和磷脂酶C的活性，從而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞IP3的高表達(dá)，減輕神經(jīng)功能的缺失［22－24］。mGluR2／3的激動(dòng)劑LY379268能使黑質(zhì)6－OHDA損毀大鼠多巴胺更新增加，改善整體運(yùn)動(dòng)功能。實(shí)驗(yàn)證明，LY379268 可以明顯減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡，p53和BAX活性，和線粒體通透性，LY379268 通過(guò)拮抗mGluR3阻止了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后因 NO失調(diào)產(chǎn)生的炎性反應(yīng)［25］。（s）－alphaethylglutamic acid（EGLU）可以拮抗LY379268 的作用。LY354740 （100μM）可顯著減少損傷2h后引起的Glu釋放增加，同時(shí)神經(jīng)元的死亡減少［26］。選擇性激動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上mGluRs可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。如腦內(nèi)微注射Ⅱ組激動(dòng)劑DCG－IV能夠保護(hù)紋狀體部位多巴胺神經(jīng)元免受1－甲基－4－苯基－吡啶離子（Mpp＋）的損傷，其機(jī)制與促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)源性生長(zhǎng)因子有關(guān)［27］，實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用DCG－Ⅳ可以減輕神經(jīng)遞質(zhì)長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）作用。離體實(shí)驗(yàn)表明Ⅱ組激動(dòng)劑DCG－Ⅳ及4C3HPG通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，而保護(hù)原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元免受NMDA毒性損傷［28］。（2R，4R）－APDC（APDC）可以使從大鼠分離出的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的GLAST和GLT－1蛋白水平增高，增強(qiáng)了對(duì)Glu的攝取，降低興奮毒性，而起到腦保護(hù)作用［29］。Ⅲ組激動(dòng)劑LAP4通過(guò)抑制膠質(zhì)細(xì)胞化學(xué)趨化因子RanteS的產(chǎn)生，保護(hù)小腦神經(jīng)元［30］。

綜上所述，mGluRs不同亞單位的組合及突觸前后分布差異對(duì)神經(jīng)損害后的功能產(chǎn)生不同的影響，不同的mGluRs轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理不同，因此mGluRs對(duì)Glu介導(dǎo)的突觸傳遞可以是增強(qiáng)作用也可以表現(xiàn)為抑制效應(yīng)，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出這些受體的激動(dòng)劑、拮抗劑、增效劑、減效劑，這些研究在生理學(xué)、藥理學(xué)及在治療中的應(yīng)用具有重要意義。

5 展 望

Glu及其受體的變化所致的興奮毒性在TBI后腦缺血缺氧時(shí)的機(jī)制極為復(fù)雜，涉及許多因素，并且各因素之間聯(lián)系密切，其調(diào)節(jié)劑在創(chuàng)傷后往往起到雙向作用，單一應(yīng)用某種受體的調(diào)節(jié)劑都是片面的，因此mGluR對(duì)調(diào)節(jié)劑在TBI后的應(yīng)用仍需進(jìn)行深入的探索。mGluR家族成員眾多，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的作用也十分復(fù)雜，可能是由于不同亞單位組合及突觸前后分布差異對(duì)功能產(chǎn)生影響，但其確切作用有待進(jìn)一步研究。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)TBI后Glu及其受體的變化、興奮毒性作用機(jī)制，預(yù)防性阻斷興奮毒性可以改善腦損傷的預(yù)后。開(kāi)發(fā)高選擇性的mGluR調(diào)節(jié)劑，在顱腦損傷后有限的治療時(shí)間窗內(nèi)，配合或合用效果好、不良反應(yīng)小的神經(jīng)保護(hù)藥，減少繼發(fā)性損害帶來(lái)的神經(jīng)功能障礙，降低病死率，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等都具有重要的意義。

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