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    1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-酮糖的合成

    2014-10-11 06:20:00郭曉河李玉江董黎紅
    化學研究 2014年4期
    關(guān)鍵詞:苯甲?;?/a>核糖芐基

    陶 樂,郭曉河,李玉江,王 強,董黎紅

    (河南省科學院 高新技術(shù)研究中心,河南 鄭州450002)

    核苷類藥物是人們治療病毒、腫瘤、艾滋病的重要藥物[1],例如D-核糖是RNA的組成部分[2],是許多核酸類藥物的重要中間體,可用于三氮唑核苷、腺苷、胸苷、氟腺嘧啶核苷、2-甲基腺苷、威他毒素、吡唑毒素、腺苷蛋氨酸等許多藥物的生產(chǎn)中.一般的單糖可以很容易地由天然的來源得到,但有些單糖不然,比如D-核糖,它在自然界中并不存在,但是自然界的生物化學反應可以把葡萄糖方便地轉(zhuǎn)化成D-木糖,進而能夠用價廉易得的D-木糖合成出D-核糖.本文作者采用廉價的D-木糖,經(jīng)過9步反應合成了重要的醫(yī)藥中間體1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-酮糖,其合成路線如圖1所示.

    1 實驗部分

    1.1 儀器和試劑

    硅膠GF254(10~40μm)用于制備薄層層析硅膠板,薄層層析用紫外檢測器檢測;核磁共振儀為Bruker AV-300型(300MHz,CDCl3為溶劑,TMS作內(nèi)標);熔點在國產(chǎn)XT-4型顯微熔點儀上測得,溫度計未經(jīng)校正;質(zhì)譜儀的型號為Agilent-1000LC/MS.部分試劑經(jīng)無水處理,其余試劑為市售化學純或分析純.

    1.2 實驗方法

    1.2.1 1,2,3,5-二丙叉基-a-D-呋喃型木糖2的合成

    在無水丙酮(1L)中加入無水硫酸銅(100g,0.63mol),D-木糖(50g,0.33mol)和98%硫酸(5mL),混合液在N2保護下反應2d,薄層層析(CH2Cl2∶C2H5OH=9∶1,V∶V)檢測反應完畢,用濃氨水調(diào)節(jié)反應液至pH=7~8,過濾、減壓蒸去溶劑,然后和無水乙醇共蒸得到黃色粘稠狀糖漿物2(74.0g,97%).1H NMR (CDCl3)δ:1.32 &1.49(each s,3H,10,11-CH3),1.38 &1.44(each s,3H,7,8-CH3),4.03~4.01(m,1H,H-3),4.09~4.07(m,2H,H-5),4.29(m,1H,H-4),4.52(m,1H,H-2),6.01~5.99(d,J=3.7Hz,1H,H-1).MS:253[M+23]+.

    圖1 1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-酮糖的合成路線Fig.1 The synthetic route of 1-methoxy-3,5-di-O-benzyl-β-D-ribofuranoside-2-ketose

    1.2.2 1,2-丙叉基-3,5-二羥基-a-D-呋喃型木糖3的合成

    將1,2,3,5-二丙叉基-a-D-呋喃型木糖(74.0g,0.32mol)溶于丙酮(200mL)中,加入0.4%稀鹽酸(200mL),攪拌回流反應20min,薄層層析(CH2Cl2∶C2H5OH=9∶1,V∶V)檢測反應完全,用固體碳酸氫鈉中和反應液至pH=7~8,過濾,濾液在減壓下蒸去溶劑,殘留物用CH2Cl2(200mL)溶解,用無水硫酸鈉干燥過夜、過濾,蒸去溶劑,得到黃色粘稠狀油狀物3(60.5g,99%).1H NMR(CDCl3)δ:1.32 &1.49(each s,3H,10,11-CH3),4.10~3.99(m,2H,H-5),4.19~4.16(m,1HH-3),4.32(m,1H,H-4),4.53~4.52(m,1H,H-2),5.99~5.98(d,J=3.6Hz,1H,H-1).MS:213[M+23]+.

    1.2.3 1,2-丙叉基-5-對氯苯甲酰基-a-D-呋喃型木糖4的合成

    將1,2-丙叉基-3,5-二羥基-a-D-呋喃型木糖(15.4g,81.1mmol)和三乙胺(33.9mL,243mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中,冰鹽浴冷至0℃,緩慢滴加p-ClBzCl(11.3mL,89.1mmol),保持0℃以下反應4h,薄層層析(乙酸乙酯∶石油醚 =1∶1,V∶V)檢測原料點消失.加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL),分液,二氯甲烷層用水、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥、過濾,濾液減壓蒸餾得到殘余物,然后用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶得到白色晶體4(19.6g,74%).m.p.101~102℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.34 &1.51(each s,3H,10,11-CH3),4.19(s,1H,H-3),4.43~4.36(m,2H,H-5),4.60(m,1H,H-4),4.82~4.74(m,1H,H-2),5.97~5.96(d,J=3.6Hz,1H,H-1),7.45~7.42(m,2H,Ar-H),8.01~7.97(m,2H,Ar-H).MS:354[M+23]+.

    1.2.4 1,2-丙叉基-5-對氯苯甲酰基-a-D-呋喃型木糖-3-酮糖5的合成

    將1,2-丙叉基-3-羥基-5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型木糖(19.5g,59.3mmol)和2,2,6,6-四甲基-哌啶-N-氧 (93.7mg,0.59mmol,Catalyst)溶于二氯甲烷(99mL)中,冷卻至0℃將混合的次氯酸鈉溶液(33.6 mL,8.5%~13.5%活性Cl)、碳酸氫鈉(11.2g,130mmol)和水(190mL),加入到反應液中,攪拌反應4h,加入2-異丙醇(2mL)后室溫反應10min,分液,二氯甲烷層用水洗兩次,無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸去溶劑得到殘余物,用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶,得到化合物5(17.1g,88%).m.p.111~112℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.44 &1.52(each s,3H,10,11-CH3),4.49~4.41(m,2H,H-5),4.68(s,1H,H-4),4.73(s,1H,H-2),6.13(d,J=4.4Hz,1H,H-1),7.44~7.41(m,2H,Ar-H),7.92~7.88(m,2H,Ar-H).MS:351[M+23]+.

    1.2.5 1,2-丙叉基-3-羥基-5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型核糖6的合成

    1,2-丙叉基-5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型木糖-3-酮糖(14.0g,42.8mmol)加入到無水乙醇(60mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合液中,冷卻至0℃,分批加入硼氫化鈉(2.20g,58.2mmol),然后在0℃攪拌反應1h,用稀醋酸中和至pH=7~8,過濾,濾液蒸干,殘余物再用二氯甲烷溶解,然后水洗,二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓蒸出二氯甲烷,用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶得到白色固體6(13.8g,97%).1H NMR(CDCl3)δ:1.39 &1.60(each s,3H,10,11-CH3),2.01(s,1H,OH),3.96~3.93(m,1H,H-3),4.10(m,1H,H-2),4.47~4.36(m,1H,H-4),4.72~4.62(m,2H,H-5),5.86(d,J=3.6 Hz,1H,H-1),7.42~7.40(m,2H,Ar-H),8.01~7.97(m,2H,Ar-H).MS:355[M+23]+.

    1.2.6 1,2-丙叉基-3,5-二羥基-a-D-呋喃型核糖7的合成

    1,2-丙叉基-3-羥基5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型木糖(3.5g,6.4mmol)加入到氨甲醇飽和溶液(50 mL)中,室溫條件下反應4h,用30%稀醋酸中和,過濾,用甲醇洗滌,減壓蒸干,用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶得到白色針狀晶體7(1.9g,95%).m.p.85~86℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.38 &1.58(each s,3H,10,11-CH3),2.11(s,2H,OH),3.78~3.73(m,1H,H-3),3.87~3.82(m,1H,H-4),4.04~3.94(m,2H,H-5),4.61~4.58(m,1H,H-2),5.83(d,J=3.7Hz,1H,H-1).MS:213[M+23]+.

    1.2.7 1,2-丙叉基-3,5-二-O-芐基-a-D-呋喃型核糖8的合成

    1,2-丙叉基-3,5-二羥基-a-D-呋喃型核糖(5.43g,28.6mmol)溶于無水四氫呋喃(150mL)中,在室溫條件下,分批慢慢加入氫化鈉(4.32g,180mmol),產(chǎn)生大量氣泡,至無氣泡產(chǎn)生時,反應1h,再加入氯化芐(6.6mL,36.0mmol),回流反應約12h,薄層層析(乙酸乙酯∶石油醚 =1∶1,V∶V)檢測反應完全,用1 mol/L的鹽酸中和至pH=7~8,過濾,減壓蒸去溶劑,把殘余物溶解在二氯甲烷(100mL)中,水洗兩次,二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥,過濾、蒸餾得到黃色粘稠狀化合物8(7.86g,75%).1H NMR(CDCl3)δ:1.36 &1.59(each s,3H,10,11-CH3),3.59~3.54(m,1H,H-2),3.89~3.74(m,2H,H-5),4.27~4.12(m,1H,H-4),4.59~4.47(m,4H,1″,8″-CH2),5.76~5.75(m,1H,H-3),5.76~5.75(d,J=3.7Hz,1H,H-1),7.35~7.25(m,10H,Ar-H).MS:393[M+23]+.

    1.2.8 1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-2-羥基-β-D-呋喃型核糖苷9的合成

    1,2-丙叉基-3,5-二-O-芐基-a-D-呋喃型核糖(15.3g,41.2mmol)溶于甲醇(218mL)中,加入4.0mol/L HCl/dixane(氯化氫氣體的1,4-二氧六環(huán)溶液),室溫反應12h,薄層層析(乙酸乙酯∶石油醚 =1∶1,V∶V)檢測反應完全,用碳酸氫鈉飽和溶液中和反應液至pH=7~8,過濾,濾液減壓蒸干得殘余物,硅膠柱層析法分離純化(洗脫劑:乙酸乙酯∶石油醚=1∶5,V∶V)得到淡黃色化合物9(12.9g,91%).1H NMR(CDCl3)δ:3.32(s,3H,12-OCH3),3.55~3.53(m,2H,H-3and H-4),4.09~4.02(m,2H,H-5),4.24~4.22(m,1H,H-2),4.56(m,4H,1″,8″-CH2),4.87(m,1H,H-1),7.34~7.25(m,10H,Ar-H).MS:367[M+23]+.

    1.2.9 1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-酮糖10的合成

    1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-2-羥基-β-D-呋喃型核糖苷(4.72g,13.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,冷卻至0℃,在攪拌的條件下慢慢加入重鉻酸吡啶鹽 (PDC)(3.70g,9.80mmol),反應1h,加入乙酸酐(4.30mL,45.0mmol),慢慢升溫至回流,大約反應2d原料點消失,蒸去溶劑,加入乙酸乙酯(8mL),過硅膠拄(10×50cm)并用乙酸乙酯洗脫,濃縮洗脫液并與甲苯(8mL)混合,共同旋蒸除去溶劑,油狀物經(jīng)色譜柱層析,淋洗液為乙酸乙酯∶石油醚(1∶10,V∶V),得到黃色粘稠狀有苦杏仁味的化合物10(1.03g,22%).1H NMR(CDCl3)δ:3.32(s,3H,12-OCH3),3.58~3.48(m,2H,H-5),4.78~4.28(m,4H,1″,8″-CH2),5.24~5.11(m,2H,H-3and H-4),5.77(s,1H,H-1),7.39~7.29(m,10H,Ar-H).MS:365[M+23]+.

    2 結(jié)果和討論

    2.1 1,2-丙叉基-a-D-呋喃型木糖的合成

    D-木糖1-位和2-位引入丙酮保護基,以LEVENE[3]和POOPEIKO[4]為代表.從化合物2的結(jié)構(gòu)式可以看出其1-位和2-位羥基是由端基碳的半縮醛羥基和2-位羥基形成的五元環(huán)縮酮,比3-位、5-位普通醇羥基被保護后形成的縮酮穩(wěn)定.我們利用這種性質(zhì)差異,選用酸濃度不超過0.4%,在丙酮回流的情況下,15min之內(nèi)反應完全,得到化合物3,無需純化可以直接進行下一步反應.該方法的優(yōu)點:溶劑丙酮可以回收利用、反應時間短,兩步總收率高達95%以上,有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn).

    2.2 1,2-丙叉基-5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型木糖的合成

    該步反應的目的是在化合物3的5-位羥基上引入保護基,而3-位、5-位各有一個羥基,如果條件控制不好,3-位羥基也會被?;?通過反復實驗確定最佳反應條件為:對氯苯甲酰氯和化合物3的物質(zhì)的量之比為1.1∶1,溫度不高于0℃,以二氯甲烷和三乙胺為溶劑,反應時間大約4h.我們把傳統(tǒng)方法中的反應原料苯甲酰氯換成對氯苯甲酰氯,采用重結(jié)晶法提純產(chǎn)物,后處理比INOUYE[5]的方法更簡單.

    2.3 1,2-丙叉基-5-對氯苯甲?;璦-D-呋喃型木糖-3-位羥基的氧化和還原

    氧化糖的制備有多種方法[6-13],通過對各種氧化方法的實驗對比,我們選定了次氯酸鈉氧化法,該法反應時間短、后處理簡單,可直接采用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶,收率較高.氧化-還原反應通常是高立體選擇性的,并能夠引起參加反應的碳原子構(gòu)型的翻轉(zhuǎn).我們還原3-位羰基的目的就是為了改變3-位羥基的構(gòu)型,由D-木糖型變?yōu)镈-核糖型.我們采用硼氫化鈉還原3-位羰基,得到了絕對構(gòu)型轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物;換用硼氫化鉀還原3-位羰基時,僅得到大部分構(gòu)型轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物.我們采用飽和氨氣的甲醇溶液脫去對氯苯甲?;?4](產(chǎn)率100%),用二氯甲烷-石油醚進行重結(jié)晶提純.也可以把3-位羰基的還原和脫5-位對氯苯甲?;谝徊椒磻袑崿F(xiàn)[15],但收率較低.

    2.4 1,2-丙叉基-a-D-呋喃型核糖-3,5-二羥基的芐基化以及其1-位醇解

    芐基醚在酸性和堿性的條件下都具有很好的穩(wěn)定性,但可以用Pd/C催化氫解的方法將他們很方便的除去,由此我們對3-位、5-位羥基采用芐基保護的方式,以保證下面的反應能順利地進行.我們所要的糖苷屬于β型的反式構(gòu)型,類似反應有很多文獻報道[16-17],我們采用4.0mol/L HCl/dixane和甲醇的1∶1混合溶液,室溫下反應,得到β-異構(gòu)體,收率較高,不需處理,可以直接進行下一步的2-位羥基的氧化反應.

    2.5 3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-位羥基的氧化

    由于鄰位基團的影響不同,2-位羥基和3-位羥基被氧化的能力也存在一定差別,因此適合于3-位羥基的某些氧化方法對2-位羥基的氧化反應不適合.有文獻[8]報道用草酰氯和二甲亞砜在-78℃的條件下氧化3,5-二-O-芐基-a-和-β-D-呋喃型木糖苷的2-位羥基時,高產(chǎn)率的得到了2-位酮糖,按照此文獻方法我們沒能得到預期的產(chǎn)物,但我們用PDC氧化2-位羥基時得到了2-位的羰基化合物.

    3 結(jié)論

    采用廉價的D-木糖,經(jīng)過9步反應合成了重要的醫(yī)藥中間體1-甲氧基-3,5-二-O-芐基-β-D-呋喃型核糖苷-2-酮糖.本合成路線原料廉價易得、條件溫和、易分離提純,并且減少了有毒試劑的使用,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).該合成路線為這類化合物的合成提供了參考.此外化合物5的3-位羰基和化合物10的2-位羰基作為活性基團,可進一步合成出更多的核糖、核苷類似物.

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