1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖的合成

陶 樂，郭曉河，李玉江，王 強，董黎紅

（河南省科學院 高新技術(shù)研究中心，河南 鄭州450002）

核苷類藥物是人們治療病毒、腫瘤、艾滋病的重要藥物［1］，例如D－核糖是RNA的組成部分［2］，是許多核酸類藥物的重要中間體，可用于三氮唑核苷、腺苷、胸苷、氟腺嘧啶核苷、2－甲基腺苷、威他毒素、吡唑毒素、腺苷蛋氨酸等許多藥物的生產(chǎn)中.一般的單糖可以很容易地由天然的來源得到，但有些單糖不然，比如D－核糖，它在自然界中并不存在，但是自然界的生物化學反應可以把葡萄糖方便地轉(zhuǎn)化成D－木糖，進而能夠用價廉易得的D－木糖合成出D－核糖.本文作者采用廉價的D－木糖，經(jīng)過9步反應合成了重要的醫(yī)藥中間體1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖，其合成路線如圖1所示.

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

硅膠GF254（10～40μm）用于制備薄層層析硅膠板，薄層層析用紫外檢測器檢測；核磁共振儀為Bruker AV－300型（300MHz，CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標）；熔點在國產(chǎn)XT－4型顯微熔點儀上測得，溫度計未經(jīng)校正；質(zhì)譜儀的型號為Agilent－1000LC／MS.部分試劑經(jīng)無水處理，其余試劑為市售化學純或分析純.

1.2 實驗方法

1.2.1 1，2，3，5－二丙叉基－a－D－呋喃型木糖2的合成

在無水丙酮（1L）中加入無水硫酸銅（100g，0.63mol），D－木糖（50g，0.33mol）和98%硫酸（5mL），混合液在N2保護下反應2d，薄層層析（CH2Cl2∶C2H5OH＝9∶1，V∶V）檢測反應完畢，用濃氨水調(diào)節(jié)反應液至pH＝7～8，過濾、減壓蒸去溶劑，然后和無水乙醇共蒸得到黃色粘稠狀糖漿物2（74.0g，97%）.1H NMR （CDCl3）δ：1.32 ＆1.49（each s，3H，10，11－CH3），1.38 ＆1.44（each s，3H，7，8－CH3），4.03～4.01（m，1H，H－3），4.09～4.07（m，2H，H－5），4.29（m，1H，H－4），4.52（m，1H，H－2），6.01～5.99（d，J＝3.7Hz，1H，H－1）.MS：253［M＋23］＋.

圖1 1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖的合成路線Fig.1 The synthetic route of 1－methoxy－3，5－di－O－benzyl－β－D－ribofuranoside－2－ketose

1.2.2 1，2－丙叉基－3，5－二羥基－a－D－呋喃型木糖3的合成

將1，2，3，5－二丙叉基－a－D－呋喃型木糖（74.0g，0.32mol）溶于丙酮（200mL）中，加入0.4%稀鹽酸（200mL），攪拌回流反應20min，薄層層析（CH2Cl2∶C2H5OH＝9∶1，V∶V）檢測反應完全，用固體碳酸氫鈉中和反應液至pH＝7～8，過濾，濾液在減壓下蒸去溶劑，殘留物用CH2Cl2（200mL）溶解，用無水硫酸鈉干燥過夜、過濾，蒸去溶劑，得到黃色粘稠狀油狀物3（60.5g，99%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.32 ＆1.49（each s，3H，10，11－CH3），4.10～3.99（m，2H，H－5），4.19～4.16（m，1HH－3），4.32（m，1H，H－4），4.53～4.52（m，1H，H－2），5.99～5.98（d，J＝3.6Hz，1H，H－1）.MS：213［M＋23］＋.

1.2.3 1，2－丙叉基－5－對氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖4的合成

將1，2－丙叉基－3，5－二羥基－a－D－呋喃型木糖（15.4g，81.1mmol）和三乙胺（33.9mL，243mmol）溶于二氯甲烷（150mL）中，冰鹽浴冷至0℃，緩慢滴加p－ClBzCl（11.3mL，89.1mmol），保持0℃以下反應4h，薄層層析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）檢測原料點消失.加入飽和碳酸氫鈉溶液（50mL），分液，二氯甲烷層用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液減壓蒸餾得到殘余物，然后用二氯甲烷－石油醚重結(jié)晶得到白色晶體4（19.6g，74%）.m.p.101～102℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.34 ＆1.51（each s，3H，10，11－CH3），4.19（s，1H，H－3），4.43～4.36（m，2H，H－5），4.60（m，1H，H－4），4.82～4.74（m，1H，H－2），5.97～5.96（d，J＝3.6Hz，1H，H－1），7.45～7.42（m，2H，Ar－H），8.01～7.97（m，2H，Ar－H）.MS：354［M＋23］＋.

1.2.4 1，2－丙叉基－5－對氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖－3－酮糖5的合成

將1，2－丙叉基－3－羥基－5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型木糖（19.5g，59.3mmol）和2，2，6，6－四甲基－哌啶－N－氧 （93.7mg，0.59mmol，Catalyst）溶于二氯甲烷（99mL）中，冷卻至0℃將混合的次氯酸鈉溶液（33.6 mL，8.5%～13.5%活性Cl）、碳酸氫鈉（11.2g，130mmol）和水（190mL），加入到反應液中，攪拌反應4h，加入2－異丙醇（2mL）后室溫反應10min，分液，二氯甲烷層用水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑得到殘余物，用二氯甲烷－石油醚重結(jié)晶，得到化合物5（17.1g，88%）.m.p.111～112℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.44 ＆1.52（each s，3H，10，11－CH3），4.49～4.41（m，2H，H－5），4.68（s，1H，H－4），4.73（s，1H，H－2），6.13（d，J＝4.4Hz，1H，H－1），7.44～7.41（m，2H，Ar－H），7.92～7.88（m，2H，Ar－H）.MS：351［M＋23］＋.

1.2.5 1，2－丙叉基－3－羥基－5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型核糖6的合成

1，2－丙叉基－5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型木糖－3－酮糖（14.0g，42.8mmol）加入到無水乙醇（60mL）和乙酸乙酯（30mL）的混合液中，冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉（2.20g，58.2mmol），然后在0℃攪拌反應1h，用稀醋酸中和至pH＝7～8，過濾，濾液蒸干，殘余物再用二氯甲烷溶解，然后水洗，二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸出二氯甲烷，用二氯甲烷－石油醚重結(jié)晶得到白色固體6（13.8g，97%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.39 ＆1.60（each s，3H，10，11－CH3），2.01（s，1H，OH），3.96～3.93（m，1H，H－3），4.10（m，1H，H－2），4.47～4.36（m，1H，H－4），4.72～4.62（m，2H，H－5），5.86（d，J＝3.6 Hz，1H，H－1），7.42～7.40（m，2H，Ar－H），8.01～7.97（m，2H，Ar－H）.MS：355［M＋23］＋.

1.2.6 1，2－丙叉基－3，5－二羥基－a－D－呋喃型核糖7的合成

1，2－丙叉基－3－羥基5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型木糖（3.5g，6.4mmol）加入到氨甲醇飽和溶液（50 mL）中，室溫條件下反應4h，用30%稀醋酸中和，過濾，用甲醇洗滌，減壓蒸干，用二氯甲烷－石油醚重結(jié)晶得到白色針狀晶體7（1.9g，95%）.m.p.85～86℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.38 ＆1.58（each s，3H，10，11－CH3），2.11（s，2H，OH），3.78～3.73（m，1H，H－3），3.87～3.82（m，1H，H－4），4.04～3.94（m，2H，H－5），4.61～4.58（m，1H，H－2），5.83（d，J＝3.7Hz，1H，H－1）.MS：213［M＋23］＋.

1.2.7 1，2－丙叉基－3，5－二－O－芐基－a－D－呋喃型核糖8的合成

1，2－丙叉基－3，5－二羥基－a－D－呋喃型核糖（5.43g，28.6mmol）溶于無水四氫呋喃（150mL）中，在室溫條件下，分批慢慢加入氫化鈉（4.32g，180mmol），產(chǎn)生大量氣泡，至無氣泡產(chǎn)生時，反應1h，再加入氯化芐（6.6mL，36.0mmol），回流反應約12h，薄層層析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）檢測反應完全，用1 mol／L的鹽酸中和至pH＝7～8，過濾，減壓蒸去溶劑，把殘余物溶解在二氯甲烷（100mL）中，水洗兩次，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸餾得到黃色粘稠狀化合物8（7.86g，75%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.36 ＆1.59（each s，3H，10，11－CH3），3.59～3.54（m，1H，H－2），3.89～3.74（m，2H，H－5），4.27～4.12（m，1H，H－4），4.59～4.47（m，4H，1″，8″－CH2），5.76～5.75（m，1H，H－3），5.76～5.75（d，J＝3.7Hz，1H，H－1），7.35～7.25（m，10H，Ar－H）.MS：393［M＋23］＋.

1.2.8 1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－2－羥基－β－D－呋喃型核糖苷9的合成

1，2－丙叉基－3，5－二－O－芐基－a－D－呋喃型核糖（15.3g，41.2mmol）溶于甲醇（218mL）中，加入4.0mol／L HCl／dixane（氯化氫氣體的1，4－二氧六環(huán)溶液），室溫反應12h，薄層層析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）檢測反應完全，用碳酸氫鈉飽和溶液中和反應液至pH＝7～8，過濾，濾液減壓蒸干得殘余物，硅膠柱層析法分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，V∶V）得到淡黃色化合物9（12.9g，91%）.1H NMR（CDCl3）δ：3.32（s，3H，12－OCH3），3.55～3.53（m，2H，H－3and H－4），4.09～4.02（m，2H，H－5），4.24～4.22（m，1H，H－2），4.56（m，4H，1″，8″－CH2），4.87（m，1H，H－1），7.34～7.25（m，10H，Ar－H）.MS：367［M＋23］＋.

1.2.9 1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖10的合成

1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－2－羥基－β－D－呋喃型核糖苷（4.72g，13.7mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，冷卻至0℃，在攪拌的條件下慢慢加入重鉻酸吡啶鹽 （PDC）（3.70g，9.80mmol），反應1h，加入乙酸酐（4.30mL，45.0mmol），慢慢升溫至回流，大約反應2d原料點消失，蒸去溶劑，加入乙酸乙酯（8mL），過硅膠拄（10×50cm）并用乙酸乙酯洗脫，濃縮洗脫液并與甲苯（8mL）混合，共同旋蒸除去溶劑，油狀物經(jīng)色譜柱層析，淋洗液為乙酸乙酯∶石油醚（1∶10，V∶V），得到黃色粘稠狀有苦杏仁味的化合物10（1.03g，22%）.1H NMR（CDCl3）δ：3.32（s，3H，12－OCH3），3.58～3.48（m，2H，H－5），4.78～4.28（m，4H，1″，8″－CH2），5.24～5.11（m，2H，H－3and H－4），5.77（s，1H，H－1），7.39～7.29（m，10H，Ar－H）.MS：365［M＋23］＋.

2 結(jié)果和討論

2.1 1，2－丙叉基－a－D－呋喃型木糖的合成

D－木糖1－位和2－位引入丙酮保護基，以LEVENE［3］和POOPEIKO［4］為代表.從化合物2的結(jié)構(gòu)式可以看出其1－位和2－位羥基是由端基碳的半縮醛羥基和2－位羥基形成的五元環(huán)縮酮，比3－位、5－位普通醇羥基被保護后形成的縮酮穩(wěn)定.我們利用這種性質(zhì)差異，選用酸濃度不超過0.4%，在丙酮回流的情況下，15min之內(nèi)反應完全，得到化合物3，無需純化可以直接進行下一步反應.該方法的優(yōu)點：溶劑丙酮可以回收利用、反應時間短，兩步總收率高達95%以上，有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn).

2.2 1，2－丙叉基－5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型木糖的合成

該步反應的目的是在化合物3的5－位羥基上引入保護基，而3－位、5－位各有一個羥基，如果條件控制不好，3－位羥基也會被?；?通過反復實驗確定最佳反應條件為：對氯苯甲酰氯和化合物3的物質(zhì)的量之比為1.1∶1，溫度不高于0℃，以二氯甲烷和三乙胺為溶劑，反應時間大約4h.我們把傳統(tǒng)方法中的反應原料苯甲酰氯換成對氯苯甲酰氯，采用重結(jié)晶法提純產(chǎn)物，后處理比INOUYE［5］的方法更簡單.

2.3 1，2－丙叉基－5－對氯苯甲?；璦－D－呋喃型木糖－3－位羥基的氧化和還原

氧化糖的制備有多種方法［6－13］，通過對各種氧化方法的實驗對比，我們選定了次氯酸鈉氧化法，該法反應時間短、后處理簡單，可直接采用二氯甲烷－石油醚重結(jié)晶，收率較高.氧化－還原反應通常是高立體選擇性的，并能夠引起參加反應的碳原子構(gòu)型的翻轉(zhuǎn).我們還原3－位羰基的目的就是為了改變3－位羥基的構(gòu)型，由D－木糖型變?yōu)镈－核糖型.我們采用硼氫化鈉還原3－位羰基，得到了絕對構(gòu)型轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物；換用硼氫化鉀還原3－位羰基時，僅得到大部分構(gòu)型轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物.我們采用飽和氨氣的甲醇溶液脫去對氯苯甲?；?4］（產(chǎn)率100%），用二氯甲烷－石油醚進行重結(jié)晶提純.也可以把3－位羰基的還原和脫5－位對氯苯甲?；谝徊椒磻袑崿F(xiàn)［15］，但收率較低.

2.4 1，2－丙叉基－a－D－呋喃型核糖－3，5－二羥基的芐基化以及其1－位醇解

芐基醚在酸性和堿性的條件下都具有很好的穩(wěn)定性，但可以用Pd／C催化氫解的方法將他們很方便的除去，由此我們對3－位、5－位羥基采用芐基保護的方式，以保證下面的反應能順利地進行.我們所要的糖苷屬于β型的反式構(gòu)型，類似反應有很多文獻報道［16－17］，我們采用4.0mol／L HCl／dixane和甲醇的1∶1混合溶液，室溫下反應，得到β－異構(gòu)體，收率較高，不需處理，可以直接進行下一步的2－位羥基的氧化反應.

2.5 3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－位羥基的氧化

由于鄰位基團的影響不同，2－位羥基和3－位羥基被氧化的能力也存在一定差別，因此適合于3－位羥基的某些氧化方法對2－位羥基的氧化反應不適合.有文獻［8］報道用草酰氯和二甲亞砜在－78℃的條件下氧化3，5－二－O－芐基－a－和－β－D－呋喃型木糖苷的2－位羥基時，高產(chǎn)率的得到了2－位酮糖，按照此文獻方法我們沒能得到預期的產(chǎn)物，但我們用PDC氧化2－位羥基時得到了2－位的羰基化合物.

3 結(jié)論

采用廉價的D－木糖，經(jīng)過9步反應合成了重要的醫(yī)藥中間體1－甲氧基－3，5－二－O－芐基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖.本合成路線原料廉價易得、條件溫和、易分離提純，并且減少了有毒試劑的使用，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).該合成路線為這類化合物的合成提供了參考.此外化合物5的3－位羰基和化合物10的2－位羰基作為活性基團，可進一步合成出更多的核糖、核苷類似物.

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