小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成研究進(jìn)展

趙迎春，張前軍＊，盧永仲，2，陳海燕

（1.貴州大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)550025； 2.貴州理工學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)550007）

蛋白酪氨酸激酶（PTK）在正常細(xì)胞分裂和異常細(xì)胞增殖中起著關(guān)鍵作用，能催化ATP的磷酸基，使其轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化［1］.但是在一般的正常細(xì)胞中（神經(jīng)細(xì)胞除外），蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化是極少發(fā)生的.在帶有酪氨酸激酶活性的癌基因病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，蛋白質(zhì)上磷酸化的酪氨酸增加了10倍，因此蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的磷酸化作用是細(xì)胞轉(zhuǎn)化和惡性增長(zhǎng)機(jī)制的一部分，他們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的形成［2］.超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，因此以蛋白酪氨酸激酶PTK作為腫瘤治療靶點(diǎn)的研究尤其受到關(guān)注.目前主要有兩種途徑可以終止酪氨酸激酶所介導(dǎo)的增殖信號(hào)，一類是單克隆抗體，另一類是小分子藥物.小分子藥物通過(guò)與胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)結(jié)合，抑制其催化活性，從而阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)［3］.至今已有10余種PTKs抑制劑和抗體進(jìn)入I～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)階段，個(gè)別的已經(jīng)上市.小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑的分子結(jié)構(gòu)最常見(jiàn)的是喹唑啉、吲哚、喹啉和嘧啶類化合物.本文作者對(duì)近十年來(lái)含有不同結(jié)構(gòu)類型的蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成及活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為酪氨酸激酶抑制劑的研究與開(kāi)發(fā)提供參考.

1 喹唑啉類

喹唑啉類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌等多種藥理作用，酪氨酸激酶抑制劑中含喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物抑制PTK活性最高，選擇性最好.目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)和臨床試用階段的酪氨酸酶抑制劑中含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的藥物有吉非替尼和埃羅替尼等［4］.

圖1 吉非替尼和埃羅替尼結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of gefitinib and erlotinib

KLUTCHKO等人［5］以6－氨基喹唑啉或6－氨基吡啶并嘧啶類化合物和炔酸在吡啶中經(jīng)縮合反應(yīng)制備了一系列的包含喹唑啉和吡啶并［3，4－d］嘧啶結(jié)構(gòu)的丙炔酰胺衍生物，該類化合物對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶pan－ErbB具有廣泛的抑制作用，其中化合物4、6、8對(duì)ErbB1的平均抑制作用是對(duì)ErbB2、ErbB4的10倍（見(jiàn)表1）.其合成路線和化合物的生物活性如圖1和表1所示：

表1 6－氨基喹唑啉類化合物對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的抑制活性Table 1 Kinase Inhibitory Properties of 6－aminoquinazoline

C－Kit是一種具有致瘤性的跨膜酪氨酸激酶蛋白，是酪氨酸激酶受體 （TKRs）的成員之一.C－Kit的抑制劑具有潛在治療肥大細(xì)胞相關(guān)的纖維化疾病的能力.HU［6］等人報(bào)道了25個(gè)芳氨基喹唑啉吡啶酮類化合物作為C－Kit的強(qiáng)效抑制劑，抑制作用是血管內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（KDR）、絲裂原活化蛋白激酶 （p38）、淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和蛋白酪氨酸磷酸酶（Src）的200倍，具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性.通過(guò)在嚙齒類動(dòng)物肥大細(xì)胞活化的藥效學(xué)模型實(shí)驗(yàn)證明了化合物10具有抑制體內(nèi)依賴性組織胺釋放的作用，有望成為治療肝纖維化疾病的藥物，其合成路線如圖3所示：

圖3 芳氨基喹唑啉吡啶酮合成路線及化合物10的結(jié)構(gòu)Fig.3 The synthetic route of aryl aminoquinazoline pyridones and the structure of compound 10

VANBROCKLIN等人［7］通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶放射性實(shí)驗(yàn)證明了苯胺二烷氧基喹唑啉化合物對(duì)EGFR酪氨酸激酶有一定的親和性，可作為篩選表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的潛在的腫瘤成像探針（圖4）.其中化合物4－（2′－氟苯胺基）6，7－二乙氧基喹唑啉（11a）、4－（3′－氟苯胺基）6，7－二乙氧基喹唑啉（11b）、4－（2′－氯苯胺基）6，7－二甲氧基喹唑啉（12a）和4－（3′－溴苯胺基）6，7－二甲氧基喹唑啉（12b）（圖5）與EGFR酪氨酸激酶有較強(qiáng)的結(jié)合能力.

圖4 苯胺二烷氧基喹唑啉化合物的合成路線Fig.4 The synthetic route of anilinodialkoxyquinazolines

BANERJEE等人［8］設(shè)計(jì)合成了含喹唑啉的疊氮化合物（圖6），對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶有明顯抑制作用，通過(guò)單細(xì)胞微電泳檢測(cè)試驗(yàn)證明這些化合物具有破壞整個(gè)癌細(xì)胞基因組DNA的能力（表2）.

圖5 化合物11a－12b結(jié)構(gòu)Fig.5 The structure of compounds 11a－12b

圖6 喹唑啉類疊氮化合物的合成路線Fig.6 The synthetic route of acetoxymethyltriazene

表2 喹唑啉類疊氮化合物的EGFR抑制活性Table 2 EGFR TK inhibition of compounds 13－18

2 吲哚類

陳重等人［9］以舒尼替尼為先導(dǎo)化合物，參照已有的構(gòu)效關(guān)系，合成了9個(gè)3－取代吲哚－2－酮類目標(biāo)產(chǎn)物.并以舒尼替尼為陽(yáng)性對(duì)照，采用MTT法測(cè)試了目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)VEGFR－2高表達(dá)的乳腺上皮細(xì)胞（HMEC）的抑制活性.樣品濃度為10μmol·L－1時(shí)，化合物19對(duì)VEGFR－2的抑制活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照舒尼替尼.其合成路線如圖7所示：

圖7 3－取代吲哚－2－酮類化合物的合成路線及化合物19的結(jié)構(gòu)Fig.7 The synthetic route of 3－substituted indolin－2－ones and the structure of compound 19

為了提高抗腫瘤特性和優(yōu)化藥物溶解度和與蛋白的結(jié)合度，SUN等［10］研究合成了一系列吲哚－2－酮類衍生物，其中5－［5－Fluoro－2－oxo－1，2－dihydroindol－（3Z）－ylidenemethyl］－2，4－dimethyl－1H－pyrrole－3－carboxylic acid（2－diethylamino－ethyl）amide（化合物20）在生物化學(xué)和細(xì)胞水平下對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR2）和血小板衍生的生長(zhǎng)因子（PDGF－R）酪氨酸激酶有很好的抑制作用，且具有溶解度高，與蛋白結(jié)合能力強(qiáng)及生物利用度好的特點(diǎn)，其半數(shù)抑制濃度IC50＜0.07μmol·L－1，目前已進(jìn)入I期臨床用于癌癥治療.其合成路線和化合物如圖8所示：

圖8 二氫吲哚2－酮類衍生物的合成路線及化合物20的結(jié)構(gòu)Fig.8 The synthetic route of indolin－2－ones devarites and the structure of compound 20

對(duì)于急性骨髓性白血病，F(xiàn)MS樣的酪氨酸激酶3（FLT3）受體酪氨酸激酶是異?；钴S的.MAHBOOBI等人［11］設(shè)計(jì)合成的化合物21和22能夠抑制FLT3和PDGFR激酶，其半數(shù)抑制濃度IC50分別為0.4和0.6 μmol·L－1.對(duì)PDGFR激酶的選擇性高達(dá)20～40倍.其合成路線和結(jié)構(gòu)如圖9和圖10所示：

圖9 雙（1H－吲哚－2－基）甲基酮類化合物的合成路線Fig.9 The synthetic route of bis（1H－indol－2－yl）methanones

圖10 化合物21和22的結(jié)構(gòu)Fig.10 The structure of compounds 21 and 22

3 喹啉類

史祥飛等［12］以2－甲基－2苯基丙酸為原料，經(jīng)過(guò)酯化、硝化等9步反應(yīng)合成了12個(gè)喹啉衍生物，可作為潛在的蛋白酪氨酸激酶抑制劑.其合成路線如圖11所示：

KUBO等人［13］，發(fā)現(xiàn)了 N－苯基－N′－｛4－（4－喹啉基氧基）苯基｝脲類化合物（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖12）不但能夠有效抑制VEGFR－2磷酸化，而且對(duì)PDGFR家族中的PDGFR和C－Kit也有抑制作用；裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該類化合物對(duì)胃癌、肺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等有明顯的抗腫瘤活性.

圖11 喹啉衍生物的合成路線Fig.11 The synthetic route of quinoline derivatives

圖12 N－苯基－N′－｛4－（4－喹啉基氧基）苯基｝脲類化合物的合成路線Fig.12 The synthetic route of N－phenyl－N′－｛4－（4－quinolyloxy）phenyl｝ureas

前列腺表皮細(xì)胞中存在一種非受體酪氨酸酶，即BMX激酶.BMX激酶表達(dá)量過(guò)高，導(dǎo)致下游信號(hào)途徑激活，從而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖等.LIU［14］基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)合成了以BMX激酶為靶點(diǎn)的小分子化合物BMX－IN－1（化合物23），對(duì)重組BMX激酶具有很好的抑制活性（IC50＝8nmol·L－1），能夠有效抑制 TEL－BMX轉(zhuǎn)化Ba／F3細(xì)胞的增殖（IC50＝25nmol·L－1）.BMX－IN－1是目前為止第一個(gè)被報(bào)道的高選擇性BMX激酶抑制劑，它的發(fā)現(xiàn)為今后開(kāi)發(fā)以BMX激酶為靶點(diǎn)的抗癌癥藥物奠定了基礎(chǔ).

圖13 化合物23的結(jié)構(gòu)Fig.13 The structure of compound 23

4 嘧啶類

FREY等人［15］設(shè)計(jì)合成了一系列7－氨基吡唑并［1，5－a］嘧啶類化合物，具有強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）激酶生長(zhǎng)的能力，同時(shí)對(duì)雌激素－誘導(dǎo)的小鼠子宮水腫模型有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)特征.其合成路線、結(jié)構(gòu)以及生物活性見(jiàn)圖14和表3：

圖14 7－氨基吡唑并［1，5－a］嘧啶類衍生物的合成路線Fig.14 The synthetic route of 7－aminopyrazolo［1，5－a］pyrimidines

表3 4－甲基吡唑取代吡咯并［1，5－a］嘧啶脲對(duì)KDR酶和細(xì)胞的抑制活性以及在體內(nèi)的子宮水腫的抑制活性Table 3 KDR enzymatic and cellular inhibitory activity and in vivo oral uterine edema inhibitory activity of 4－methylpyrazole－substituted pyrazolo［1，5－a］pyrimidine ureas

DAI等人［16］通過(guò)構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)合成了一系列以噻吩并嘧啶為母體的化合物，研究了他們對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體激酶的抑制活性和作用機(jī)理，其中化合物25和26具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并且表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤活性.其合成路線和結(jié)構(gòu)分別見(jiàn)圖15和圖16：

圖15 噻吩并嘧啶類化合物的合成路線Fig.15 The synthetic route of thienopyrimidine derivatives

圖16 化合物25和26的結(jié)構(gòu)Fig.16 The structure of compounds 25 and 26

KLUTCHKO等人［5］設(shè)計(jì)合成吡啶并［3，4－d］嘧啶類化合物27（圖17），其具有ErbB激酶抑制活性，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)人體表皮樣癌A431（用量1mg／kg）、膠質(zhì)瘤SF767、人卵巢癌SKOV3人胰腺癌BXPC3和人非小細(xì)胞肺癌H125（40mg／kg）等癌細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用.

圖17 化合物27和28的結(jié)構(gòu)Fig.17 The structure of compound 27 and 28

HURLEY［17］等人報(bào)道了苯并呋喃［3，2－d］嘧啶衍生物具有酪氨酸激酶抑制活性.其中化合物28（圖17）是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)GIST882癌細(xì)胞株半數(shù)抑制濃度為1.6μmol·L－1，對(duì)胰腺癌細(xì)胞株MIAPaCa和PANC－1的半數(shù)抑制濃度分別為2.1和3.0μmol·L－1.該化合物已被SuperGen公司開(kāi)發(fā)為抗癌候選藥物并進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)階段.

BRIDGES［18］等人研究發(fā)現(xiàn)化合物29具有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的作用，對(duì)人體表皮癌細(xì)胞A431的IC50值為740nmol·L－1.合成路線如圖18所示：

圖18 化合物29的合成路線Fig.18 The synthetic route of 29

GANGNJEE［19］等設(shè)計(jì)合成的6種新穎 N4－取代苯基－6－取代苯甲基－7H－吡咯并［2，3－d］嘧啶－2，4－二胺可作為多種受體酪氨酸激酶的抑制劑，其中化合物30、31和32對(duì)多種RTK顯示出強(qiáng)有效的抑制作用，化合物33和34對(duì)VEGFR－2（（0.048±0.06）和（0.1±0.021）μmol·L－1）的強(qiáng)效抑制作用明顯超過(guò)了PDGFR－β（（193.2±20.1）和（145±23.8）μmol·L－1）和VEGFR－1（＞200和（185.6±27.5）μmol·L－1）.其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖19：

圖19 化合物30－34的結(jié)構(gòu)Fig.19 The structure of compounds 30－34

5 其他結(jié)構(gòu)

LANG［20］等設(shè)計(jì)合成的五個(gè)9－苯乙胺基吖啶類化合物35－39可作為潛在酪氨酸激酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶I的多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)人肝癌細(xì)胞HEPC－2顯示強(qiáng)抗增殖活性.其中化合物39，對(duì)酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR－2）和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（Src）具有抑制活性，其合成路線和活性見(jiàn)圖20和表4、表5：

圖20 化合物35－39的合成路線Fig.20 The synthetic route of compounds 35－39

表4 化合物35－39對(duì)HepG－2細(xì)胞的抗增殖活性Table 4 Antiproliferative activity of compounds 35－39 against HepG－2cells

表5 化合物38和39在20μmol／L時(shí)對(duì)Src和VEGFR－2兩種酶的抑制率Table 5 Percent inhibition effect of compounds 38 and 39selected at 20μmol／L on the activity of two kinases

CRAWFORD等人［21］報(bào)道了8－氟酞嗪－1（2H）－酮的衍生物（圖21）可作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，用于治療各種炎癥、免疫疾病和癌癥.化合物40、41和42通過(guò)CD69Hu血流式細(xì)胞儀測(cè)定實(shí)驗(yàn)分別得到IC70為0.006 0、0.005 9和0.027 2μmol·L－1.

圖21 化合物40－42的結(jié)構(gòu)Fig.21 The structure of compounds 40－42

BAINDUR等人［22］合成的三嗪類化合物43（圖22）對(duì)VEGF－R2（KDR）酪氨酸激酶抑制作用非常強(qiáng)（IC50＝18nmol·L－1），同時(shí)在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的KDR－誘導(dǎo) MAP激酶的檢測(cè)中表現(xiàn)出微摩爾級(jí)的抑制作用，IC50值為280nmol·L－1.此外通過(guò)阻斷大鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)皮環(huán)植實(shí)驗(yàn)，顯示出該化合物有抗血管形成的活性，IC50值為1μmol·L－1.

圖22 三嗪類化合物的合成路線和化合物43的結(jié)構(gòu)Fig.22 The synthetic route of triazines and the structure of compound 43

GINGRICH等人［23］報(bào)道了以茚并吡咯并咔唑?yàn)槟０搴铣傻囊幌盗行碌膹?qiáng)效的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子R2酪氨酸激酶抑制劑.其中化合物44和45對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子R2酪氨酸激酶有很強(qiáng)的抑制作用，其IC50值分別為4和8nmol·L－1.化合物46對(duì)人類的 VEGF－R1／FLT－1、VEGF－R2／KDR和 VEGF－R3／FLT－4有強(qiáng)效的抑制作用，其IC50值分別為16、8和4nmol·L－1.此外化合物43對(duì)酪氨酸和絲氨酸／蘇氨酸激酶包括PKC、Tie2、TrkA、CDK1、p38，JNK和IRK等具有良好的選擇性，并且在抗腫瘤模型和I期臨床試驗(yàn)中，表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性（圖23）.

圖23 化合物44－46的結(jié)構(gòu)Fig.23 The structure of compounds 44－46

HO等人［24］設(shè)計(jì)合成了一系列的（6，7－二甲氧基－1，4－二氫茚并［1，2－c］吡唑－3－基）苯胺類化合物，其中化合物47具有抗PDGFR－激酶的活性（IC50＝0.004 2μmol·L－1）和很強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖的活性（IC50＜0.033μmol·L－1）.合成路線和結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖24和圖25：

圖24 （6，7－二甲氧基－1，4－二氫茚并［1，2－c］吡唑－3－基）苯胺類化合物的合成路線Fig.24 The synthetic route of（6，7－dimethoxy－2，4－dihydroindeno［1，2－c］pyrazol－3－yl）phenylamines

圖25 化合物47和48結(jié)構(gòu)Fig.25 The structure of compounds 47 and 48

COMEAU等人［25］報(bào)道化合物48對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的IC50值是220nmol·L－1，并且對(duì)PTP1B選擇性是對(duì)磷酸酶（TCPTP）的30倍.

CHEKLER［26］等設(shè)計(jì)合成了一類雙VEGFR－2激酶和微管蛋白抑制劑.其中化合物49與以往的微管蛋白抑制劑藥物相比有很多優(yōu)點(diǎn)，具有良好的耐受性和療效性，可以口服給藥，可作為治療癌癥的潛在新療法.

FLT3是一種受體酪氨酸激酶（RTK），是急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）中最常見(jiàn)的突變基因之一.LIN［27］等設(shè)計(jì)合成化合物50，在治療急性骨髓性白血病方面較現(xiàn)有的FLT3抑制劑的效果更好；對(duì)血癌細(xì)胞MOLM－13異種移植小鼠有明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，抑制率高達(dá)70%.

圖26 化合物49和50的結(jié)構(gòu)Fig.26 The structure of compound 49 and 50

Crizotinib為間變性淋巴瘤激酶（ALK）受體酪氨酸激酶抑制劑，在2011年獲得美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)證，作為治療ALK和ROS陽(yáng)性患者的有效藥物.HUANG［28］等以Crizotinib為先導(dǎo)化合物，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究合成化合物51，其在臨床前期表現(xiàn)出明顯的藥代動(dòng)力學(xué)特征和高效的抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性，活性遠(yuǎn)高于Crizotinib，其結(jié)構(gòu)如圖27所示：

圖27 化合物51的結(jié)構(gòu)及活性Fig.27 The structure of compound 51 and the activity

6 結(jié)語(yǔ)

蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)和增殖中起著非常重要的作用，在過(guò)去幾年里，出現(xiàn)了數(shù)個(gè)以蛋白酪氨酸激酶為靶向的抗腫瘤藥物，這些藥物在腫瘤治療中具有高選擇性、低毒性的治療效果，克服了傳統(tǒng)抗腫瘤藥難以避免的選擇性差、不良反應(yīng)等缺點(diǎn)，因此設(shè)計(jì)合成高效、低毒、特異性強(qiáng)的小分子酪氨酸激酶抑制劑仍是抗腫瘤新藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向.

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