止吐藥研發(fā)現狀及發(fā)展趨勢

王孟軍

（江蘇太平洋美諾克生物藥業(yè)有限公司 常州 213022）

摘 要 通過查詢CFDA、FDA數據庫，匯總分析國內外已上市止吐藥的種類、生產批件數量、銷售金額以及近3年產品注冊申報情況，發(fā)現國內止吐藥生產批件眾多，且有不少企業(yè)仍在仿制，臨床用藥高度集中于5-HT3受體拮抗劑類品種，其銷售金額占據止吐藥98%的市場份額，市場呈平穩(wěn)增長態(tài)勢。然而，近年來隨著新作用機理的NK-1受體拮抗劑類止吐藥成功上市，止吐藥市場格局將迎來新的變化，也給企業(yè)帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。因此，企業(yè)在搶奪市場先機之時應注意防范過度仿制帶來的產品風險。

關鍵詞 止吐藥 5-HT3受體拮抗劑 NK-1受體拮抗劑

中圖分類號：R975.4 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）17-0075-06

Marketing and R&D trends of antiemesis agents

WANG Mengjun*

（Jiangsu Pacific-Meinuoke Bio-pharmaceutical Co. Ltd.， Changzhou 213022， China）

ABSTRACT It is found that there are many domestic production approvals in anti-emesis agents， and many domestic enterprises have been working on the production of this kind of generic drug by querying CFDA and FDA database， summarizing and analyzing the types of anti-emesis agents already on the international and domestic markets， the number of production license， sales and the applications of production registration in three years. Clinical medication is highly focused on 5-HT3 receptor antagonist， the sales of which account for 98% market share of anti-emesis agents and the marketing trend has been steadily increasing. However， antiemetic market pattern will also usher in a new change and the pharmaceutical enterprises will be faced with new opportunities and challenges with NK-1 receptor antagonists as new anti-emesis being successfully marketed in recent years. Therefore， enterprises should pay attention to the risks resulting from the excessive imitation production while capturing the market.

KEY WORDS anti-emesis agents； 5-HT3 receptor antagonist； NK-1 receptor antagonist

美國NCCN止吐臨床實踐指南（V.1.2013）（簡稱美國NCCN指南）對癌癥患者在預防化療引起的惡性嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）用藥方面提出了新建議，為各國醫(yī)生在臨床用藥選擇時提供了依據。由于其極強的權威性，不僅對臨床用藥選擇產生了很大的影響，也對新藥研發(fā)和市場銷售起到了方向性的指導作用。統計近幾年國內止吐藥新品研發(fā)和市場銷售情況，發(fā)現大多數國內企業(yè)止吐藥新品研發(fā)仍以仿制為主，熱點集中在5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑類藥物。臨床用藥和市場銷售以5-HT3受體拮抗劑類藥物為主，其銷售額呈逐年增長趨勢并占據98%的絕對優(yōu)勢。整體表現為研發(fā)品種比較集中，同品種生產批件眾多，市場銷售平穩(wěn)增長但競爭激烈，品種研發(fā)及市場銷售趨勢與美國NCCN指南有很好的相關性。隨著NK-1受體拮抗劑首個產品阿瑞匹坦（aprepitant）在中國獲批上市，止吐藥市場格局將迎來新的變化。然而，機遇與挑戰(zhàn)并存，企業(yè)在搶奪市場先機之時應注意防范過度仿制帶來的風險。

1 止吐藥分類、研發(fā)和臨床應用

按目前已知的止吐藥作用機制和發(fā)展歷史主要分為三大類：5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和傳統止吐藥。

1.1 5-HT3受體拮抗劑

5-HT3受體拮抗劑通過選擇性阻斷外周和中樞的5-HT3受體，從而有效控制化療引起的嘔吐。因其效果顯著、不良反應小而得到了較好的臨床應用[1] 。自1986年以來，已經有昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron）、托烷司瓊（tropisetron）、多拉司瓊（dolasetron）等近10種藥物（圖1）投入臨床研究和使用，是目前國內外臨床用藥的主力品種。

美國NCCN指南對相關品種的應用給出了具體指導，推薦了幾種5-HT3受體拮抗劑臨床使用方法，如①多拉司瓊：因其靜脈注射可能增加心律失常的風險僅推薦化療第1天100 mg口服；②帕洛諾司瓊（palonosetron）：化療第1天0.25 mg靜脈注射（首選）[2] ?？梢姶祟愃幬镌趪H上也是臨床廣泛使用的品種。endprint

呂新顏等通過查詢各種數據庫，結果顯示2000-2011年來國內公開報道的5-HT3受體拮抗劑所致的不良反應（ADR）有44例。其中格拉司瓊發(fā)生了30例，占發(fā)生總數的68.18%，其它品種ADR發(fā)生較少。臨床ADR表現主要累及皮膚及附件、心血管系統、呼吸系統等[3] 。

1.2 NK-1受體拮抗劑

P物質（substance P，SP）為含11個氨基酸的多肽，同屬于速激肽（又稱神經激肽）家族，速激肽受體有NK-1、NK-2和NK-3，其中P物質與NK-1的親和力最強。SP有致吐作用，而選擇性NK-1受體拮抗劑則能抑制其致吐。隨著對遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐的重視，SP及NK-1成了開發(fā)止吐藥物的新靶點[4-6] 。

世界多家制藥公司對NK-1受體拮抗劑的研究都給予了較大的投入，但迄今只有阿瑞匹坦（aprepitant）[7] 、褔沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine）[8] 與馬羅匹坦（maropitant，獸用）[9] 被批準上市，其它如伏氟匹坦（vofopitant）[10] 、卡索匹坦（casopitant）[11] 等多個化合物都顯示出很好的藥效，仍處于研究開發(fā)階段[11-13] （圖2）。

2003年默克公司研發(fā)的新藥阿瑞匹坦上市，標志著新一代化療止吐藥物NK-1受體拮抗劑正式進入臨床應用，適應證為“預防包括順鉑在內高致吐性癌癥化療引起的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐，預防致吐性癌癥化療引起的中度惡心、嘔吐，預防手術后的惡心、嘔吐”。

2008年1月29日，默克公司宣布FDA批準褔沙匹坦二甲葡胺（商品Emend）注射劑上市，適應證為“與其它止吐藥聯用靜脈注射防治中等催吐和大劑量催吐的抗癌藥化療（包括大劑量順鉑）初始和反復用藥引起的急性和遲后的惡心和嘔吐”。褔沙匹坦二甲葡胺是口服藥阿瑞匹坦的前藥，其有效成分經靜脈注射進入體內后迅速轉換成阿瑞匹坦發(fā)揮作用。

2014年3月30日，默沙東公司研發(fā)的阿瑞匹坦膠囊獲得了中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準，主要用于預防化療引起的惡心嘔吐。

中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會發(fā)布了2014年版《中國腫瘤治療相關嘔吐防治指南》，提出預防為主的治療原則，推薦把“三聯方案”——阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑、聯用地塞米松作為化療止吐的一線治療方案，此方案與美國NCCN指南基本一致。

阿瑞匹坦的耐受性較好，常見不良反應有厭食、虛弱、疲勞、便秘、腹瀉和惡心嘔吐等，發(fā)生率在10%～18%之間[14] 。

1.3 傳統止吐藥

包括多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、組胺H1或H2受體拮抗劑、作用于大腦皮質藥物（可能作用于O受體或內啡肽受體或抑制前列腺素合成）和類固醇激素類等有止吐作用的藥物。

在20世紀70-80年代，多巴胺受體拮抗劑臨床使用較多，尤其是甲氧氯普胺（metoclopramide），因其有小劑量使用可阻滯D2受體，大劑量又可阻滯5-HT3受體的特點，在很長一段時間內作為控制化療嘔吐的首選藥物。但其最大的副作用是產生錐體外系反應，大劑量使用受到限制[15] 。

另外，這些藥物并非專用于治療和預防嘔吐，其在預防和延遲癌癥患者因化療引起的惡心嘔吐方面有明顯的缺陷，臨床上已不再大量使用。然而類固醇激素是個例外，如地塞米松（dexamethasone）目前仍被推薦使用，臨床上與5-HT3受體拮抗劑或/和NK-1受體拮抗劑聯合用于高致吐性藥物引發(fā)的嘔吐防治[2] 。

2 止吐藥市場及發(fā)展趨勢

2.1 國內癌癥患者持續(xù)增加，市場需求不斷增長

《2012中國腫瘤登記年報》顯示，2009年全國新發(fā)腫瘤病例為312萬例，腫瘤死亡率為180.5/10萬，估計每年因癌癥死亡達270萬例，預測2015年全國每年腫瘤新發(fā)病例達到364萬人，腫瘤防治形勢不容樂觀[16] 。

化療是目前癌癥治療較為常用的手段之一，CINV是腫瘤患者化療中遇到的比較普遍的不良反應，75%以上的化療藥物均會導致不同程度的惡心、嘔吐，如果控制不理想，將影響患者的生活質量。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）2006年發(fā)布了癌癥患者止吐藥應用指南，將靜脈用抗癌藥物的致吐風險分為高（>90%）、中（30%～90%）、低（10%～30%）和極低（<10%）4個等級，為合理用藥提供了依據[17] 。對應等級和推薦使用的藥物可看出絕大多數的化學抗癌藥都會引起CINV，而由生物靶向藥物引起的CINV發(fā)生率極低，但是該類藥物的價格昂貴，國內一般患者很難承受。國內的經濟水平決定了癌癥治療還是以傳統化療藥物為主，因此，在一定時間內臨床對止吐藥的需求還是不容忽視。止吐藥物作為癌癥治療重要的輔助治療藥物，隨著癌癥發(fā)病率的升高，止吐藥物市場也水漲船高，不斷擴容。

2.2 止吐藥市場平穩(wěn)增長

由于國內癌癥發(fā)生率升高，市場需求不斷擴大，引導企業(yè)持續(xù)投入開發(fā)新產品，止吐藥市場一直呈現平穩(wěn)增長態(tài)勢，據PDB藥物綜合數據庫[18] 統計顯示，2011-2013年止吐藥國內重點城市醫(yī)院用藥金額分別為9.06億元、10.47億元、12.08億元，年均增長率達15%以上。

2.3 5-HT3受體拮抗劑類藥物占據國內止吐藥市場主要份額

統計分析國內重點城市醫(yī)院用藥金額（PDB藥物綜合數據庫），5-HT3受體拮抗劑類藥物的用藥金額占據98%的絕對份額，主要是司瓊類藥物，該類藥物多數為近幾年開發(fā)上市的新藥，與其它類藥物相比售價較高，且是國際臨床使用較廣泛的藥物，逐步成為了國內止吐藥臨床用藥的主力品種。

5-HT3受體拮抗劑類止吐藥是近年來國內眾多企業(yè)介入研發(fā)的品種，已有7個品種（司瓊類）獲批上市銷售，其市場競爭激烈，由于療效確切，副作用小，銷售額逐年擴大，2011年至2013年國內重點城市醫(yī)院用藥金額分別為8.9億元、10.3億元和11.9億元，近3年平均年增長率達15.8%。endprint

隨著新品種的不斷上市，各品種銷售情況出現分化，市場份額不斷發(fā)生變化（表1）。市場份額的變化反映了市場競爭的激烈程度，也和該品種的上市時間及生產批件數量有一定關系，其中2003年批準的托烷司瓊占據約50%的份額，2011年批準的多拉司瓊僅占到0.8%的份額，2008年批準的帕洛諾司瓊是市場份額增長最快的品種。

2.4 后起之秀將引發(fā)國內止吐藥市場格局變化

NK-1受體拮抗劑類藥物由于作用機理與其他止吐藥不同，可與5-HT3受體拮抗劑及其它類止吐藥聯合用藥，在市場上可協同發(fā)展，將促使市場格局產生變化。

由默克公司研制開發(fā)的阿瑞匹坦，近年來國際市場銷售增長較快，2012年市場銷售金額達5.79億美元，近3年年均增長率約15.3%[18] 。

褔沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的注射劑型，上市后同樣有較快的增長，目前國內已有10家企業(yè)遞交了該品種的新藥注冊申請。

2013年默沙東的阿瑞匹坦膠囊進口注冊獲批后，占據了國內市場先機，美國NCCN指南和《中國腫瘤治療相關嘔吐防治指南》的推薦方案將有利于阿瑞匹坦膠囊的市場推廣，今后幾年如果NK-1受體拮抗劑類國產藥物能獲批上市，國內止吐藥市場格局將迎來新的變化。

3 止吐藥品種注冊現狀

3.1 5-HT3受體拮抗劑類同品種生產批件眾多，國內企業(yè)仿制仍未止步

5-HT3受體拮抗劑類產品原研單位均為國外公司，其主要品種上市情況見表2。

查詢CFDA網站[19] ，數據顯示國內已上市5-HT3受體拮抗劑類藥物有7個品種，原料藥生產批件69件，制劑生產批件289件（表3）。

雖然5-HT3受體拮抗劑類藥物已有眾多生產批件，但近3年的申報仿制藥并未止步，表4數據表明該類藥物仍是當前國內企業(yè)仿制熱點品種[20] 。

另外，多拉司瓊2005年陸續(xù)有4家企業(yè)申報原料藥，不同規(guī)格的制劑有9個，目前僅有成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司的原料藥和遼寧海思科制藥有限公司的制劑產品獲批上市。阿洛司瓊2000年有4家企業(yè)申報，2009年重慶華邦制藥股份有限公司按新注冊法規(guī)重新申報注冊，尚未見到產品上市。

3.2 傳統止吐藥仿制退潮，地塞米松仍受青睞

傳統止吐藥生產批件數量龐大，但因臨床療效和安全性等原因，大部分品種已不再用于治療惡心嘔吐病癥，除地塞米松外其它品種已極少仿制（表5）。

CFDACDE（藥品審評中心）網站數據顯示，地塞米松原料藥有3家仿制，1家進口注冊申請，制劑有3家進口注冊申請，8家仿制注冊申請。

3.3 NK-1受體拮抗劑成為新的熱點

阿瑞匹坦是首個全球上市的NK-1受體拮抗劑類止吐藥，2005年默沙東首家申報進口注冊，2013年9月獲得進口批件。2010年10月揚子江藥業(yè)集團有限公司提交了阿瑞匹坦新藥注冊申請，之后又有7家企業(yè)進行了注冊申請，目前狀態(tài)均在審評中（表6）。

福沙匹坦二甲葡胺同樣引起了國內研發(fā)機構和企業(yè)的關注，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司、連云港潤眾制藥有限公司于2011年6月提交了新藥注冊申請，之后又有10家企業(yè)進行了注冊申請，均在審評中。

上述數據表明，NK-1受體拮抗劑類產品成為當前研究的熱點，國內企業(yè)仿制該類藥品的集中度也較高，企業(yè)應注意防范開發(fā)過度帶來的產品過剩的風險。

4 展望

CINV是臨床較為常見的病理反應，不同作用機理的藥物成功開發(fā)為患者帶來了福音。由于癌癥發(fā)病率不斷升高，化療仍為首位治療手段，預測止吐藥市場需求仍將平穩(wěn)增長。隨著新作用機理NK-1受體拮抗劑藥物的上市，帶來了市場機遇與挑戰(zhàn)，將引起市場格局發(fā)生變化。由于國內企業(yè)在品種開發(fā)上集中度較高，同品種生產廠家眾多，市場競爭較為激烈，企業(yè)在搶奪市場先機時應注意防范仿制過度的風險，應加大自主知識產權品種的開發(fā)力度，有效控制同質競爭風險，為廣大患者提供更加安全有效的藥物。

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（收稿日期：2014-04-11）endprint