和肽素在心力衰竭中的研究進(jìn)展

袁桂莉 閆青葉 (河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 張家口 075000)

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的最終階段，預(yù)后較差，死亡率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此早期準(zhǔn)確評(píng)估心衰患者心臟功能對(duì)診斷、治療、預(yù)后判定有重要意義。研究證實(shí)人體的心血管系統(tǒng)受神經(jīng)體液多因素調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)，心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌持續(xù)激活對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生非常大的危害，造成心肌損傷，心肌功能進(jìn)一步抑制。其中血管活性物質(zhì)神經(jīng)調(diào)節(jié)肽具有收縮血管、升壓、抗利尿等循環(huán)調(diào)節(jié)效應(yīng)，參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，還參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)〔1〕。心力衰竭患者血漿中精氨酸加壓素(AVP)水平與患者病情及病死率等預(yù)后指標(biāo)有明顯相關(guān)性。但AVP體外測(cè)定相當(dāng)困難，和肽素(copeptin)是精氨酸加壓素原的C端部分肽段，與AVP等摩爾濃度產(chǎn)生，穩(wěn)定性好，檢測(cè)方便，其作為AVP濃度檢測(cè)的理想替代物在心力衰竭的臨床診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷方面發(fā)揮了重要作用，其臨床價(jià)值甚至超過(guò)腦利鈉肽(BNP)。本文就近年來(lái)和肽素在心力衰竭中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 和肽素的理化特性及測(cè)定方法

和肽素是精氨酸加壓素前體的羧基肽，在血漿中變化的趨勢(shì)和精氨酸加壓素是一致的。和肽素和精氨酸加壓素同源，從同一個(gè)多肽前體等摩爾分泌。和肽素是一個(gè)非常穩(wěn)定的循環(huán)型多肽片段，它沒(méi)有酶切位點(diǎn)和受體，除了腎臟的排泄外在體內(nèi)幾乎不降解，所以和肽素能準(zhǔn)確反映AVP的濃度。

1.1 AVP AVP又稱(chēng)血管加壓素、抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細(xì)胞產(chǎn)生，貯存于神經(jīng)垂體。1895年由Oliver和Seherfer首次發(fā)現(xiàn)。它是一種含有9個(gè)氨基酸殘基的生物活性肽，由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生，存儲(chǔ)于垂體后葉，在缺氧、低血壓、高滲透壓、酸中毒等情況釋放增多，具有調(diào)節(jié)滲透壓、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)及止血作用〔2〕。AVP主要通過(guò)激活血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞及冠狀動(dòng)脈V1R受體，前者導(dǎo)致外周血管收縮心臟后負(fù)荷增大，心肌細(xì)胞V1R受體激活可引起心肌肥厚，冠狀動(dòng)脈V1R受體激活可導(dǎo)致冠脈收縮心肌缺血;此外AVP還可激活腎臟V2R受體，引起機(jī)體水鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷。心力衰竭患者由于血管加壓素的調(diào)控受體敏感性下降，導(dǎo)致血管加壓素大量釋放，血清水平明顯升高，因此檢測(cè)AVP水平可良好反應(yīng)心臟功能。但是血清AVP多數(shù)與血小板結(jié)合形式存在，且穩(wěn)定性較低，較難保存，放射免疫、酶聯(lián)免疫等常用方法均無(wú)法取得較好的測(cè)定效果。

1.2 和肽素 和肽素是由Holwerda在1972年首次發(fā)現(xiàn)，它是精氨酸加壓素原C端的部分肽段，是一種含39個(gè)氨基酸的糖肽，分子量約5 kD〔3〕。目前對(duì)于和肽素生物學(xué)功能的相關(guān)研究還很少，其在血液中所發(fā)揮的生物學(xué)作用還不十分清楚，有研究顯示其可能在精氨酸加壓素原的合成、運(yùn)輸方面方面發(fā)揮重要作用〔4〕。

臨床研究顯示和肽素相比AVP更穩(wěn)定、更容易檢測(cè)。和肽素在室溫下穩(wěn)定性較高，可保存7 d;在肝素或枸櫞酸的血漿中保存期可延長(zhǎng)至14 d。研究顯示放射免疫法測(cè)定可在20 min顯示其含量〔5〕。Morgenthaler等〔6〕采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì) 359名健康人和肽素水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，97.5%的個(gè)體都可以測(cè)得和肽素水平。

2 和肽素與慢性心力衰竭

2.1 和肽素對(duì)慢性心力衰竭診斷及病情評(píng)價(jià) 慢性心力衰竭是指持續(xù)、穩(wěn)定、惡化、或失代償型心力衰竭。國(guó)外研究者Stoiser等〔7〕和 Gegenhuber等〔8〕研究均顯示慢性心力衰竭患者血漿和肽素水平顯著高于正常對(duì)照人群。蔣幸新〔9〕在對(duì)82例不同級(jí)別心功能和ANF水平的心衰患者的診斷、病情評(píng)估具有一定臨床意義，可作為判定心力衰竭的血液學(xué)指標(biāo)。王忠等〔10〕對(duì)哈薩克族心力衰竭患者血漿和肽素、N端前體腦鈉肽(NT-proBNP)水平變化的研究發(fā)現(xiàn)，和肽素、NT-proBNP與哈族心衰患者的心衰程度密切相關(guān)，可以作為臨床診斷及心功能分級(jí)的有效指標(biāo)，尤其對(duì)早期心衰診斷具有重要意義。張俁等〔11〕對(duì)哈薩克族心力衰竭患者血漿和肽素濃度變化的研究中發(fā)現(xiàn)和肽素是反映哈族HF患者病情嚴(yán)重程度的一個(gè)良好的生化指標(biāo)，其對(duì)診斷早期HF和無(wú)癥狀HF也具有重要意義。Kelly等〔12〕研究表明，和肽素和 BNP在不穩(wěn)定HF的緊急救援中，可提供類(lèi)似的臨床信息。李曉濤等〔13〕對(duì)血漿和肽素、B型利鈉肽水平與慢性心力衰竭的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)血漿和肽素和BNP，在慢性心力衰竭中明顯升高。耿圓圓等〔14〕在對(duì)60例NYHA分級(jí)Ⅲ、Ⅳ患者血清和肽素水平與心力衰竭程度及左室重構(gòu)的相關(guān)性分析研究中發(fā)現(xiàn)和肽素可以評(píng)估心力衰竭左室重構(gòu)程度，干預(yù)AVP系統(tǒng)可能會(huì)有助于心力衰竭的治療。張宇靜〔15〕在對(duì)100例慢性心衰NYHA分級(jí)不同級(jí)別的患者和肽素及proBNP與左室射血分?jǐn)?shù)的變化研究中發(fā)現(xiàn)和肽素及proBNP對(duì)慢性心衰患者診斷、病情判斷、預(yù)后評(píng)估有較高的臨床價(jià)值。

2.2 和肽素對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后價(jià)值 有文獻(xiàn)報(bào)道在對(duì)172例穩(wěn)定的慢性心力衰竭進(jìn)行了平均1 031 d隨訪，以全因死亡及心力衰竭再住院率作為研究終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NYHA分級(jí)越高和肽素水平亦越高，檢測(cè)血漿和肽素水平對(duì)穩(wěn)定的慢性心衰的預(yù)后具有重要價(jià)值〔16〕。在Lin等〔17〕新近的一項(xiàng)慢性心衰患者多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)(GISSI-HF)中發(fā)現(xiàn)，和肽素水平的升高與死亡率密切相關(guān)〔HR(95%CI)1.38(0.99～1.93)，P＜0.05〕，且和肽素對(duì)于心衰的危險(xiǎn)分層可作為最好的生物學(xué)標(biāo)記物。國(guó)內(nèi)研究者，于紅玖等〔18〕在對(duì)74例NYHA不同級(jí)別慢性心力衰竭患者血漿和肽素、尿酸水平變化及其臨床意義的研究中發(fā)現(xiàn)和肽素與尿酸水平可作為判斷患者心功能?chē)?yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。另外研究顯示，在有心衰癥狀的老年患者中，聯(lián)合檢測(cè)和肽素和proBNP水平有助于對(duì)老年心衰患者預(yù)后的判斷〔19〕。以上研究表明和肽素對(duì)心力衰竭的預(yù)后有重要價(jià)值。

上述多項(xiàng)研究結(jié)果表明和肽素在對(duì)慢性心力衰竭患者的診斷、病情評(píng)估、危險(xiǎn)分層及臨床預(yù)后方面具有一定的臨床價(jià)值，其與傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)記物相比顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。

3 和肽素與急性心力衰竭

急性心力衰竭由于器質(zhì)性心臟病發(fā)展致心肌收縮力減退，使心臟不能將回心血量全部排出，心搏出量減少，引起肺靜脈或體循環(huán)淤血，動(dòng)脈系統(tǒng)嚴(yán)重供血不足，常見(jiàn)于急性心肌炎、急性心肌梗死、嚴(yán)重心瓣膜狹窄、急性的心臟容量負(fù)荷過(guò)重、快速異位心律。急性心力衰竭是指快速發(fā)作心衰或心衰癥狀、體征惡化而需要緊急治療。Alehagen等〔20〕對(duì)急性心力衰竭患者隨訪調(diào)查顯示，和肽素與BNP在心力衰竭患者預(yù)后判斷方面臨床價(jià)值相當(dāng)。

4 和肽素與急性心肌梗死(AMI)后心力衰竭

AMI后心力衰竭是臨床上常見(jiàn)的心力衰竭類(lèi)型，AMI心衰患者，在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀、體征前迫切需要一種方便、快捷、準(zhǔn)確反映心功能的指標(biāo)，這對(duì)AMI后心衰的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療具有重要的臨床意義。已有研究表明和肽素與AMI后的心力衰竭高度相關(guān)，甚至認(rèn)為和肽素可作為強(qiáng)有力的 AMI后心力衰竭標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)AMI并發(fā)心力衰竭患者中，和肽素明顯優(yōu)于 BNP和 NT-proBNP〔13〕。對(duì) AMI后心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)人群和肽素水平的增高對(duì)心力衰竭的發(fā)生率及預(yù)后有顯著意義，甚至強(qiáng)于BNP。Kelly等〔12〕對(duì)274例AMI后的患者進(jìn)行平均455 d的隨訪，均行心臟彩超檢查及和肽素水平檢測(cè)，研究結(jié)果證實(shí)和肽素水平與患者左室功能失調(diào)、左室容積、心室重構(gòu)以及AMI后心力衰竭相關(guān)。以上研究證實(shí)和肽素在AMI后心衰的診斷、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估都有重要的臨床意義。

5 展望

隨著人們對(duì)心力衰竭的深入研究，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)AVP在心衰的發(fā)生、發(fā)展中也扮演著重要的角色。和肽素作為AVP檢測(cè)替代物，已有研究表明其對(duì)心衰具有重要的診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)后價(jià)值;其臨床應(yīng)用價(jià)值也逐漸受到人們的關(guān)注。美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)會(huì)將和肽素列為最有潛質(zhì)的心臟標(biāo)記物之一。臨床上和肽素與其他生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)可能成為心衰診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后評(píng)價(jià)常用的手段，有望對(duì)未來(lái)心衰患者的診療和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)提供臨床指導(dǎo)。

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