芳香烴受體的配體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

張健鑫,許麗萍，常福厚△,白圖雅,呂曉麗,高峰

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 藥理教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010110）

芳香烴受體的配體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

張健鑫1,許麗萍2，常福厚1△,白圖雅1,呂曉麗1,高峰1

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 藥理教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010110）

芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一個(gè)配體依賴性激活的轉(zhuǎn)錄因子，配體與AhR結(jié)合后，從而引起一系列下游基因的表達(dá)和代謝酶的活化，與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切。根據(jù)AhR配體結(jié)構(gòu)和功能的不同對(duì)其在腫瘤形成中的作用進(jìn)行綜述,以便為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。

芳香烴受體;配體;激動(dòng)劑;拮抗劑;腫瘤

腫瘤的發(fā)生是環(huán)境和宿主多種因素多個(gè)步驟相互作用的結(jié)果。在與腫瘤發(fā)生有關(guān)的諸多環(huán)境因素中，環(huán)境有毒化學(xué)物質(zhì)如多環(huán)芳烴、鹵代芳烴等污染在現(xiàn)代工業(yè)社會(huì)中扮演重要的角色。該類物質(zhì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的主要作用機(jī)制是通過芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)誘導(dǎo)基因表達(dá)， 改變激酶活性， 從而改變蛋白質(zhì)功能。 AhR是一種配體依賴性激活的轉(zhuǎn)錄因子，也是細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子，其生物學(xué)功能表現(xiàn)為AhR的配體與外源性反應(yīng)元件（xenobiotic response element，XRE）依賴或非依賴活動(dòng)。不同功能的配體與AhR結(jié)合并使其激活，誘導(dǎo)目的基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控配體的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，從而影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。本文根據(jù)XRE依賴或獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄活性將配體進(jìn)行分類，探討不同功能的配體與腫瘤的關(guān)系，為治療腫瘤提供新的途徑。

1 AhR簡(jiǎn)介

AhR是一種配體依賴性激活的轉(zhuǎn)錄因子，配體激活后的AhR與AhR核轉(zhuǎn)位蛋白(AhR nuclear trans locator，ARNT)形成二聚體轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，與具體的XRE結(jié)合，結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄[1]。

2 AhR配體

2.1 AhR配體的分類 AhR的配體是與AhR結(jié)合后并激活其轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的物質(zhì)，可分為外源性配體和內(nèi)源性配體[2]。最近的研究表明，配體激活A(yù)hR的途徑更加多樣化，不能簡(jiǎn)單的以外源性/內(nèi)源性對(duì)配體進(jìn)行分類，為了更好的探究不同配體與腫瘤的相關(guān)性，針對(duì)這種復(fù)雜的配體系統(tǒng)，KaylaJ等[3]根據(jù)配體與XRE依賴或非依賴的轉(zhuǎn)錄活性將配體分為三類（圖1）：完全激動(dòng)劑(agonist)、選擇性激動(dòng)劑/拮抗劑（selective AhR modulators， SAhRMs）、純粹拮抗劑(pure antagonist)。

圖1 AhR配體的分類Fig.1 Classification of AhR ligands

完全激動(dòng)劑：配體結(jié)合AhR后，能夠增強(qiáng)XRE依賴性轉(zhuǎn)錄和非XRE依賴性轉(zhuǎn)錄AhR功能表現(xiàn)為激動(dòng)劑活性。如，2，3，7，8-四氯二苯并-p-二英（tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）是迄今發(fā)現(xiàn)的與AhR親和力最高的完全激動(dòng)劑，其毒性作用也最強(qiáng)，是目前人們高度關(guān)注的一種化合物[4]；SAhRMs：配體結(jié)合AhR后，基本上不表現(xiàn)由XRE介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的激動(dòng)劑活性，但是能夠抑制由細(xì)胞因子（非XRE）介導(dǎo)的急性期和補(bǔ)體反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)[5]，如，在Huh7細(xì)胞內(nèi)3′，4′-二甲氧基-α-萘（3′，4′-dimethoxy-α-naphthoflavone，DiMNF）激活A(yù)hR，可以抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和CD46的表達(dá)，促進(jìn)補(bǔ)體成分3（C3）轉(zhuǎn)化酶的衰變[6]，促進(jìn)了T細(xì)胞的活化，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；純粹拮抗劑：配體結(jié)合AhR后，配體表現(xiàn)出同時(shí)抑制XRE依賴性轉(zhuǎn)錄和非XRE依賴性轉(zhuǎn)錄的AhR功能。

2.2 AhR配體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng) 激活后的AhR通過經(jīng)典的信號(hào)通路即AhR-ARNT異二聚體， 與XRE結(jié)合，誘導(dǎo)代謝的基因轉(zhuǎn)錄。AhR-XRE調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄還可能受到非XRE途徑的影響如：激活的AhR通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、激素受體、細(xì)胞內(nèi)炎癥因子、免疫因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。然而不同類型的AhR配體可能引起不同的反應(yīng)。

2.2.1 影響細(xì)胞進(jìn)程 TCDD激活A(yù)hR除了與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB）作用抑制進(jìn)入S期細(xì)胞周期所需的基因表達(dá)，還通過誘導(dǎo)G1期調(diào)節(jié)蛋白（p27）直接抑制CDK 2/4的活性，引起RB滅活阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期[7]；Chang X等[8]指出某些配體通過非XRE 途徑激活A(yù)hR，如通過下調(diào)某些生長(zhǎng)促進(jìn)基因（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)）、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。

2.2.2 影響炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng) AhR通過兩種途徑與核因子kappa-B（NF-κB）相互作用，經(jīng)典的AhR途徑如，TCCD激活A(yù)hR與NF-κB作用，一方面通過RelA（NF-κB的亞基）誘導(dǎo)CYP1 A1基因表達(dá)的下調(diào)，另一方面能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中的原癌基因c-myc的表達(dá)促進(jìn)腫瘤增殖[9]；一種新的途徑如，JustinJ等[10]表明：SAhRMs作為NF-κB活化的有效抑制劑，抑制RelA-AhR的二聚體形成，抑制BV-2小膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

TCDD激活的AhR誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，通過TGF-β1依賴的機(jī)制抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE），而6-甲?；胚岵3，2-b]咔唑（6-formylindolo[3，2-b]carbazole，F(xiàn)ICZ）與AhR有很高的親和力，激活A(yù)hR 促進(jìn)Th 17細(xì)胞分化， 從而針對(duì)腫瘤產(chǎn)生自身免疫， 達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[11]。

2.2.3 影響激素水平 激活后的AhR除了作為轉(zhuǎn)錄因子外，已有實(shí)驗(yàn)表明TCDD通過抑制CYP1 A1和CYP1 B1的表達(dá)調(diào)節(jié)雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）通路，抑制SD大鼠乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，但是其作用受到17β-雌二醇的調(diào)節(jié)[12]。其他配體的AhR/ARNT與非XRE結(jié)合，阻斷ERα轉(zhuǎn)錄[13]，如配體誘導(dǎo)的AhR通過泛素連接酶復(fù)合物，CUL4 B促進(jìn)雌激素/雄激素受體的（ERα/AR）降解。抑制蛋白激酶C（protein kinase C PKC），磷酸化的ARNT引起異二聚體的形成，抑制CYP1基因表達(dá)[14]。

2.2.4 其他 AhR 也可通過非XRE 途徑誘導(dǎo)其他基因的表達(dá)。如，1-烯丙基3-（3，4-二甲氧基苯基）-7-（三氟甲基）-1 H-吲唑(1-allyl-7-trifluoromethyl-1 H-indazol-3-yl]-4-methoxyphenol SGA 360)能抑制各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)急性期的基因表達(dá)，包括血清淀粉樣蛋白（serum amyloid A 1，SAA 1）和C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive protein CRP）補(bǔ)體因子C 3，促進(jìn)T細(xì)胞的活化，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[15]。

3 AhR的配體與腫瘤的關(guān)系

配體與AhR結(jié)合引起一系列靶基因的表達(dá)，AhR被激活后，上調(diào)外源物代謝酶基因的表達(dá)[16]，參與許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[17]，如控制晝夜節(jié)律[18]、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[19]、影響免疫功能[20]、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、以及體內(nèi)激素參與的各種反應(yīng)等[21]，而這些過程與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，如乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌，胃癌[22]等?，F(xiàn)就不同類型AhR的配體探討其與腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)性，為研發(fā)抗腫瘤藥物提供新思路。

3.1 完全激動(dòng)劑 TCDD是一類具有高親和力的完全激動(dòng)劑，與胞漿中的AhR結(jié)合使之激活，調(diào)節(jié)代謝酶靶基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)自身代謝。一方面降解外源性有毒物質(zhì)，促使機(jī)體對(duì)有毒物質(zhì)的氧化代謝，對(duì)機(jī)體起到了保護(hù)作用，但是另一方面也可產(chǎn)生有毒的代謝物，它能與DNA和蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合導(dǎo)致染色質(zhì)形態(tài)改變、基因表達(dá)改變、蛋白質(zhì)分子功能失常和氧化應(yīng)激等，從而促使或誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[23]。TCDD通過激活A(yù)hR誘導(dǎo)蛋白酶體依賴性的雌激素受體（estrogen receptor ER）降解，起到抗激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌）的作用，但是又能促進(jìn)非激素依賴性腫瘤（腺癌、鱗癌）的形成[24]。

3.2 SAhRMs 在治療腫瘤時(shí)，完全激動(dòng)劑會(huì)表現(xiàn)出與XRE依賴的基因表達(dá)有關(guān)的副作用，所以研究SAhRMs與腫瘤的關(guān)系，對(duì)于預(yù)防及治療腫瘤具有重要意義。 目前，一些化合物作為SAhRMs的抗腫瘤機(jī)制已經(jīng)明確（見圖2）。如白藜蘆醇通過增強(qiáng)肝癌細(xì)胞PON-1基因啟動(dòng)子活性[25]，影響細(xì)胞中IL-6啟動(dòng)子區(qū)的AhR/ARNT異二聚體的位移[26]，來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。3，3-二吲哚甲烷（3，3′-diindolylmethane DIM）能激活多條AhR相關(guān)信號(hào)通路，如AMPK信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路，從而影響腫瘤細(xì)胞周期及凋亡，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、前列腺癌細(xì)胞等[27-30]。6-甲基-1，3，8-三氯二苯并呋喃（6-methyl-1，3，8-trichlorodibenzofuran，6-MCDF）通過抑制ER來(lái)抑制陰性乳腺癌細(xì)胞系的增殖，但有效劑量并不激活XRE依賴的AhR毒性反應(yīng)[31]。 SAhRMs在諸多腫瘤中起到抑制作用但仍存在缺陷，如α-萘已被證明在人和小鼠腫瘤細(xì)胞中具有部分激動(dòng)劑活性[32]，濃度較高時(shí)顯示XRE依賴的副反應(yīng)。

圖2 SAhRMS的作用機(jī)制Fig.2 The mechanism of SAhRMS function

3.3 純粹拮抗劑 Kayla J等[3]研究證明N-（2-1 H-吲哚-3-基）乙基）-9-異丙基-2-（5-甲基吡啶-3-基）-9 H-嘌呤-6-胺（N-(2-(1 H-indol-3-yl)ethyl)-9-isopropyl-2-(5-methylpyridin-3-yl)-9 H-purin-6-amine GNF 351）是AhR高親和性的配體，為強(qiáng)效AhR拮抗劑，能抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的急性期基因表達(dá)。GNF 351能夠拮抗AhR的配體，包括TCDD、SGA 360，這代表三種不同類型AhR的配體間作用的多樣化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低至100 nmol/L的GNF 351完全抑制TCDD誘導(dǎo)人體細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄活性，因其在較低的實(shí)驗(yàn)劑量是有效的，能減少由于抑制機(jī)體的所有細(xì)胞因子所造成的全身性副作用，值得作為抗腫瘤藥物進(jìn)行研發(fā)。

4 展望

AhR是一種歷史悠久的功能性蛋白質(zhì)，4.5億年前的生物體中就有AhR表達(dá)，一直以來(lái)，AhR直接或間接參與病理生理過程，包括動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、免疫調(diào)節(jié)和癌癥。很多被FDA批準(zhǔn)的藥物作為配體激活A(yù)hR發(fā)揮治療作用，包括奧美拉唑、來(lái)氟米特、氟他胺和尼莫地平等[33]?，F(xiàn)代社會(huì)由于環(huán)境惡化導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率大幅升高，AhR的配體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，完全激動(dòng)劑雖然能用于治療激素依賴性腫瘤，但對(duì)人體有明顯的危害，可引發(fā)軟組織癌等多種腫瘤。因此積極尋找低毒或無(wú)毒的SAhRMs和純粹拮抗劑將為治療腫瘤的提供新的方向。

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Role of the AhR ligand in the development of tumor

ZHANG Jian-xin1,XU Li-ping2,CHANG Fu-hou1△,BAI Tu-ya1,LV Xiao-li1,GAO Feng1
(1.Department of Pharmacology of Pharmaceutical College, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China; 2.Department of pharmacology of Basic Medical College, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)

Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-dependent activation of transcription factor, which is activated by a large variety of ligands, resulting in the expression of metabolic enzymes and a series of downstream gene activation, and closely related with tumor development . Now a review for AhR ligands with different structural and functional and its relationship with tumor, in order to provide a new target for tumor therapy.

aryl hydrocarbon receptor； ligand；agonists；antagonists；tumor

R 730.1

A

1005-1678(2014)01-0150-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81260499,81160406）

張健鑫，女，碩士在讀，研究方向：生化與分子藥理;常福厚，通信作者，男，教授，研究方向：生化與分子藥理學(xué)，E-mail：changfh@sina.com。