海洋抗腫瘤藥物Ecteinascidin-7 4 3的研究新進(jìn)展

馬滿玲，康傳哲，楊麗杰

（1．哈爾濱工業(yè)大學(xué) 基礎(chǔ)交叉學(xué)科研究院，黑龍江 哈爾濱 150006；2．哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱150001）

海洋抗腫瘤藥物Ecteinascidin-7 4 3的研究新進(jìn)展

馬滿玲1,2，康傳哲2，楊麗杰2

（1．哈爾濱工業(yè)大學(xué) 基礎(chǔ)交叉學(xué)科研究院，黑龍江 哈爾濱 150006；2．哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱150001）

目前對海洋抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)成為全世界普遍關(guān)注的熱點(diǎn)，海洋天然產(chǎn)物現(xiàn)已成為臨床抗癌藥物的重要來源。Ecteinascidin-743是從加勒比海海鞘Ecteinascidia turbinata中分離提取得到的海洋生物堿，抗腫瘤活性明顯高于目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物，對多種腫瘤細(xì)胞如白血病、卵巢癌、軟組織肉瘤、黑素瘤、宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、前列腺癌、肺癌及非小細(xì)胞肺癌等有明顯抑制活性，是首個(gè)成功應(yīng)用到臨床的海洋抗腫瘤藥物。本文檢索近年相關(guān)文獻(xiàn)，對該藥的合成、藥理及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

海洋抗腫瘤藥物；Ecteinascidin-743；抗腫瘤活性

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最近公布的數(shù)據(jù)顯示，全球每年癌癥死亡人數(shù)約為700萬，占死亡人數(shù)的13%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。然而，目前臨床上仍沒有安全有效的治療方法和抗腫瘤藥物，開發(fā)和探尋新型抗腫瘤藥物具有重要意義。目前對海洋抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)成為全世界普遍關(guān)注的熱點(diǎn)，海洋天然產(chǎn)物現(xiàn)已成為臨床抗癌藥物的重要來源。

目前，對海洋抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)成為開發(fā)新型抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。Ecteinascidin-743（Et-743）是從加勒比海海鞘Ecteinascidia turbinata中分離提取得到的四氫異喹啉類海洋生物堿。研究發(fā)現(xiàn)Et-743的抗腫瘤活性明顯強(qiáng)于目前臨床上使用的抗腫瘤藥物如紫杉烷類、喜樹堿類、順鉑、阿霉素及甲氨蝶呤等；明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞活性如白血病、卵巢癌、軟組織肉瘤等腫瘤細(xì)胞[1-5]。2007年歐洲藥品管理局（EMEA）正式批準(zhǔn)Et-743作為治療晚期軟組織肉瘤藥物上市，商品名Yondelis（Trabectedin）。本文對Et-743的合成、藥理、臨床等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Ecteinascidin-743（Et-743）

1969年sigel等[2]首次發(fā)現(xiàn)加勒比海海鞘的乙醇粗提物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，于是該提取物在隨后的十幾年里成為眾多專家研究的熱點(diǎn)，致力于對該提取物中的分離鑒定。由于分離活性物質(zhì)和鑒定結(jié)構(gòu)的技術(shù)要求，當(dāng)時(shí)的科學(xué)技術(shù)水平無法滿足，最終均未獲得進(jìn)展。直到1986年伊利諾伊斯大學(xué)的Rinehart教授帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)從海鞘中首次分離鑒定出一系列具有強(qiáng)抗腫瘤活性的Ecteinascidins生物堿類化合物，Et-743在該類生物堿化合物中含量最多，藥理活性最強(qiáng)[6]。1990年，由于現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，尤其是二維核磁共振技術(shù)的發(fā)展。Rinehart和Wright兩個(gè)小組同時(shí)確定了Et-743的分子結(jié)構(gòu)[6-7]（見圖1）。

圖1 ET-743的分子結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Schematic molecular structure of ET-743

Et-743的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，其骨架結(jié)構(gòu)是哌嗪并雙四氫異喹啉環(huán)，含3個(gè)四氫異喹啉結(jié)構(gòu)單元，七個(gè)手性中心。另外，Et-743在環(huán)外還有獨(dú)特的硫橋結(jié)構(gòu)。Et-743抗腫瘤作用的藥效團(tuán)主要是2個(gè)四氫異喹啉環(huán)，通過與DNA的小溝結(jié)合，導(dǎo)致DNA的一個(gè)鳥嘌呤殘基烷基化，從而破壞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，使DNA構(gòu)象改變，使得腫瘤細(xì)胞難以分裂增長。

2 Et-743的化學(xué)合成研究

由于Et-743具有顯著的抗腫瘤活性，以及其獨(dú)特新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，引起了化學(xué)家及藥理學(xué)家的廣泛關(guān)注，成為近年天然抗腫瘤產(chǎn)物研究的熱點(diǎn)之一。在海鞘中Et-743的含量極低，為了滿足藥效及臨床實(shí)驗(yàn)對藥物的需求，合成化學(xué)家對Et-743的合成研究進(jìn)行了大量的探索。Et-743結(jié)構(gòu)復(fù)雜，到目前為止，僅有四個(gè)研究小組完成了對Et-743的化學(xué)全合成。E.J.Corey研究小組于1996年首次完成了Et-743的全合成研究，他們以Sesamol為原料，通過運(yùn)用經(jīng)典的分子內(nèi)Mannich反應(yīng)和Strecker反應(yīng)構(gòu)建五環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，經(jīng)過四十多步反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物的總收率為0.53%[8]。但因?yàn)閮蓚€(gè)前體化合物的合成非常繁瑣、合成步驟較昂貴、產(chǎn)率低限制了該方法的應(yīng)用。2002年，F(xiàn)ukuyama課題組完成了Et-743的立體專一性全不對稱合成研究，他們通過四組分Ugi縮合反應(yīng)、分子內(nèi)Heck反應(yīng)及隨后酚-醛環(huán)化構(gòu)建五環(huán)結(jié)構(gòu)，整個(gè)路線經(jīng)歷了40多步反應(yīng)，以總收率為0.78%得到目標(biāo)化合物[9]。2006年，Zhu等[10]報(bào)道了Et-743的全合成，他們以3-甲基兒茶酚為原料，以D-C-B順序構(gòu)環(huán)，整個(gè)路線共經(jīng)歷31步，總收率為1.7%。與前兩條合成路線相比，此合成路線不需要苛刻的反應(yīng)條件，利于大量制備，而且總產(chǎn)率也相對提高。隨后，Danishefsky 等[11]也于2006年完成了Et-743的全合成，以B-C-D順序構(gòu)環(huán)，通過分子內(nèi)Pictet-Spengler反應(yīng)構(gòu)建C、D環(huán)，但是該步產(chǎn)率僅為42%～58%?？傮w而言化學(xué)合成反應(yīng)步驟繁瑣，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)率低，不適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，因而化學(xué)全合成方法在現(xiàn)階段很難解決藥源問題。

此外，還有一些未完成的全合成研究，這些研究雖然最終未能得到目標(biāo)產(chǎn)物Et-743，但是其在五環(huán)骨架的構(gòu)建及其他功能基團(tuán)的修飾方面都取得了創(chuàng)造性的研究成果[12-14]。2000年，Cuevas等[15]以天然產(chǎn)物Cyanosafracin B為原料，利用該分子與Et-743具有相似的五環(huán)骨架和五個(gè)正確的手性中心，通過修飾分子中相應(yīng)部位的取代基，進(jìn)行半合成研究，共經(jīng)過21步反應(yīng)，得到Et-743的總收率1.0%。由于熒光假單胞菌通過發(fā)酵的方法可以大量獲得Cyanosafracin B，從而解決了藥源供應(yīng)問題。由于具有了充足的藥物來源，Et-743相關(guān)的一系列藥效學(xué)研究、藥代學(xué)研究及藥物安全性評(píng)價(jià)等研究得以順利進(jìn)行。目前，上市的Yondelis（Trabectedin）就是通過類似物Cyanosafracin B半合成獲得的。

3 Et-743的生物合成研究

在對Et-743進(jìn)行化學(xué)合成研究的同時(shí)，很多科學(xué)家也對Et-743生物合成進(jìn)行了深入的研究。2000年R.G.Kerr等[16]首次完成了Et-743的生物合成研究，以酪氨酸和L-DOPA為起始原料，利用從海鞘Ecteinascidiaturbinata中提取出來的酶催化通過化學(xué)合成方法合成出的環(huán)肽，成功合成出了Et-743。從而證明了Et-743的生源合成途徑，即由天然的苯丙氨酸類化合物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而來（見圖2）。

圖2 ET-743的生物合成路線Figure 2 Biosynthesis route of ET-743

4 Et-743的藥理學(xué)研究

4.1 Et-743的作用機(jī)制[17-18]至今為止，雖然還未完全闡明Et-743抗腫瘤活性的作用機(jī)制，但是相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Et-743有獨(dú)特的多重作用機(jī)制：（1）Et-743為烷化劑，主要作用于脫氧核糖核酸，但烷基化的機(jī)理與傳統(tǒng)的烷化劑不同，主要通過使DNA雙螺旋小溝處的鳥嘌呤的N-2發(fā)生烷基化，從而阻斷DNA的復(fù)制和合成，抑制腫瘤細(xì)胞分裂生長；（2）使耐藥關(guān)鍵基因（包括致癌基因）和細(xì)胞生長關(guān)鍵基因的表達(dá)被選擇性地抑制；（3）抑制遺傳修復(fù)途徑：Et-7434可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄基因致使DNA絲狀體斷裂，使腫瘤細(xì)胞死亡；（4）干擾細(xì)胞周期而致使p 53依賴性細(xì)胞程序化死亡；（5）擾亂腫瘤細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)；（6）Et-743可以和DNA結(jié)合蛋白及轉(zhuǎn)錄因子相互作用；（7）Et-743的可以作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，高濃度Et-743可以在DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶之間引起交聯(lián)等。

4.2 Et-743的體外抗腫瘤活性 Et-743體外抗腫瘤活性測試表明：對白血病、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤等都有顯著的抗腫瘤活性。其抗腫瘤活性顯著比目前臨床上的一線抗腫瘤藥物高。Et-743與多柔比星等抗腫瘤藥物顯示協(xié)同作用[19]。Et-743對L 1210小鼠白血病腫瘤細(xì)胞株的IC 50值為0.5 ng/mL[20]。

4.3 Et-743的體內(nèi)抗腫瘤活性 體內(nèi)抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)通過腹腔及靜脈給藥時(shí)，Et-743可使卵巢癌、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤裸鼠的存活率顯著提高，療效與劑量呈良好的相關(guān)性，未出現(xiàn)藥物致死現(xiàn)象；分別連續(xù)給藥治療效果遠(yuǎn)不如間歇給藥治療，對順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞的裸鼠Et-743同樣有效[21]。腹腔或靜脈給予Et-743[27μg/（kg·d）]治療P 338白血病小鼠，使其生命延長率達(dá)148%，有效血藥濃度為15 μg/kg[22]。Et-743治療MX-1晚期乳腺癌，采用最佳劑量給藥，23天后完全緩解率達(dá)90%[23]，表明Et-743對白血病和乳腺癌具有顯著抗腫瘤活性。

5 Et-743的臨床研究

Et-743的I期臨床研究：Et-743的I期臨床研究表明Et-743對軟組織肉瘤呈現(xiàn)良好的抗腫瘤活性。I期實(shí)驗(yàn)中，25例軟組織肉瘤患者接受Et-743治療后，56%的患者病情得到了很好的控制[24]。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Et-743的劑量限制性毒性(DLT)主要表現(xiàn)為血液毒性和肝毒性，包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶異常，但都在可控、耐受范圍內(nèi)。

Et-743的II期臨床研究：II期臨床試驗(yàn)中Et-743用于多種腫瘤的治療如卵巢癌、直腸癌、乳腺癌、黑素瘤和軟組織肉瘤等，但對卵巢癌和軟組織肉瘤治療效果最為顯著。Et-743對于異環(huán)磷酰胺和多柔比星等化療藥物無效的病人同樣有效?；颊邔t-743耐受性良好，劑量限制毒性（DLT）不累積、可逆和可控，沒有心臟和神經(jīng)毒性；Et-743治療軟組織肉瘤能顯著提高病人的存活率[25-28]。

Et-743的III期臨床研究：在III期臨床實(shí)驗(yàn)中，Et-743用于軟組織肉瘤和卵巢癌的治療。189例晚期軟組織肉瘤患者，通過連續(xù)靜脈注射Et-743治療，結(jié)果表明：13.5%的患者腫塊減少，17%的患者延長了疾病的穩(wěn)定性，6個(gè)月后存活率為25%-30%，10個(gè)月后的存活率為50%，一年后的存活率為45%[29-30]。2005-2009年歐洲多中心擴(kuò)展臨床試驗(yàn)共有1404例軟組織肉瘤采用連續(xù)靜脈注射Et-743治療，504名有效評(píng)價(jià)病例中，8%的患者得到了完全或部分緩解，33%的患者疾病的穩(wěn)定性得到了有效控制，一年后的存活率為45%[31]。

2001年5月Et-743作為治療軟組織肉瘤的孤藥被歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究；2003年10月又被批準(zhǔn)作為治療卵巢癌的孤藥；2007年歐洲藥品管理局(EMEA)正式批準(zhǔn)Et-743作為治療晚期軟組織肉瘤藥物在27個(gè)歐盟國家上市，2009歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)Et-743作為治療卵巢癌藥上市，后又被批準(zhǔn)在歐洲和加拿大等地區(qū)治療復(fù)發(fā)卵巢癌。而FDA認(rèn)為該藥缺乏充足的不良反應(yīng)資料，而至今未批準(zhǔn)其在美國上市。

6 小結(jié)與展望

Et-743是第一個(gè)成功上市的海洋抗腫瘤藥物，從發(fā)現(xiàn)到上市歷經(jīng)近40年，從Et-743的研發(fā)過程我們可以發(fā)現(xiàn)：（1）Et-743具有獨(dú)特新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多重作用機(jī)制，顯著的體內(nèi)外抗腫瘤活性，是一種新型的海洋抗腫瘤藥物；（2）Et-743藥源不足，是其深入開展體內(nèi)活性、臨床試驗(yàn)研究的瓶頸；（3）Et-743分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成往往需要特殊的反應(yīng)條件和試劑，合成路線繁瑣復(fù)雜、產(chǎn)率低，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

Et-743的研究給我們帶來了以下一些啟示：（1）從海洋生態(tài)系統(tǒng)篩選和提取天然活性物質(zhì)成為抗腫瘤藥物研究的重要途徑。（2）海洋天然抗腫瘤藥物研究需要多領(lǐng)域、多學(xué)科合作，化學(xué)研究者與腫瘤藥理研究者合作，能加快海洋天然抗腫瘤藥物研究；（3）現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)以及藥物篩選、化學(xué)合成和制備技術(shù)的發(fā)展，將有利于海洋天然抗腫瘤藥物進(jìn)一步研究和開發(fā)。Et-743海洋抗腫瘤藥物的上市使我們相信，未來會(huì)有越來越多的海洋天然抗腫瘤藥物進(jìn)入市場，為人類的抗癌事業(yè)提供更多新的選擇。

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Progress in the studies on marine antitumor drugs ecteinascidin-743

MA Man-ling1,2, KANG Chuan-zhe2, YANG Li-jie2
(1. Academy of Fundamental and Interdisciplinary Sciences, Harbin Institute of Technology, Harbin 150006, China; 2. The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China )

At present the study of Marine antineoplastic drugs has already become the focus of concern around the world, Marine natural products has become an important source of clinical anti-cancer drugs. Ecteinascidin-743 from the Caribbean sea squirts Ecteinascidia turbinata extraction have been the ocean alkaloid, antitumor activity is signi fi cantly higher than the current widely used clinical antitumor drugs, inhibit a wide variety of tumor cell activity such as leukemia, ovarian cancer, soft tissue sarcoma, melanoma, cervical cancer, breast cancer, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, lung cancer and non-small cell lung cancer and other tumor cells, is the fi rst successful application to the oceans, clinical antitumor drugs. In this paper, the drug synthesis, pharmacological and clinical research progress were reviewed.

marine antineoplastic drugs; ecteinascidin-743; antitumor activity

R 9

A

1005-1678(2014)01-0147-03

馬滿玲，女，博士，碩士生導(dǎo)師，主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)，Email：mamanling@126.com。