腸道菌群調(diào)節(jié)制劑的研究進(jìn)展

房曉，段榮帥，王鳳山

（1.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東商業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250103）

腸道菌群調(diào)節(jié)制劑的研究進(jìn)展

房曉1,2，段榮帥2，王鳳山1△

（1.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東商業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250103）

腸道菌群與人體健康密切相關(guān)，疾病狀態(tài)常伴隨腸道菌群的紊亂。以益生菌、益生素和合生素為代表的腸道菌群調(diào)節(jié)制劑可以改善腸道菌群，恢復(fù)腸道菌群平衡，因而廣泛受到關(guān)注。本文綜述腸道菌群調(diào)節(jié)制劑的研究進(jìn)展。

腸道菌群；益生菌；益生素；合生素；低聚糖

腸道菌群是指在腸道部位存在的微生物組成的群體，包括真細(xì)菌、古細(xì)菌和真核微生物，其類(lèi)型多達(dá)1000多種，其中多數(shù)目前不能分離培養(yǎng)而是通過(guò)分子生物學(xué)的方法鑒別[1-2]。盡管健康人體腸道菌群的主要種類(lèi)為擬桿菌（Bacteroides）和厚壁菌（Firmicutes）（占90%以上），但個(gè)體間仍有顯著差異，其差異與年齡、性別、壓力、飲食因素等有關(guān)[3]。腸道菌群與腸道上皮和淋巴組織的信息交流與正常免疫功能的實(shí)現(xiàn)和身體健康息息相關(guān)[2]。健康個(gè)體的腸道菌群通常維持穩(wěn)定平衡狀態(tài)，除非發(fā)生疾病或接受抗生素治療[4]。研究表明，腸道菌群的變化與炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖等多種疾病或生理紊亂有關(guān)[5]。因此，腸道菌群日益成為研究的熱點(diǎn)。同時(shí)，越來(lái)越多證據(jù)表明，微生態(tài)制劑可以有效改變腸道菌群的組成，使其保持平衡或得到改善。因此，有必要對(duì)腸道菌群的這類(lèi)調(diào)節(jié)制劑做一綜述。常見(jiàn)的微生態(tài)制劑按其作用原理可分為三類(lèi)，即益生菌（probiotics）、益生素（prebiotics）和合生素（synbiotics），其中尤以益生素應(yīng)用最為廣泛。

1 益生菌

益生菌（probiotics）是一類(lèi)通過(guò)改善宿主菌群組成從而發(fā)揮有益作用的活性微生物[6]。傳統(tǒng)培養(yǎng)法或分子生物學(xué)方法均已證實(shí)益生菌可以有效改變嬰兒或成人的腸道菌群組成。以雙歧桿菌（Bi fi dobacteriumspp.）和乳桿菌（Lactobacillusspp.）為代表的乳酸菌（Lactic Acid Bacteria, LAB）是最常用的益生菌菌種。此外，釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）和一些大腸桿菌及其他桿菌也被用作益生菌。國(guó)內(nèi)常用的菌種包括長(zhǎng)型雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、保加利亞乳桿菌（Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus）、嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）、地衣芽孢桿菌（Bacillus licheniformis）、枯草桿菌（Bacillus subtilis）、酪酸桿菌（Clostridium butyricum）、糞腸球菌（Entercoccus faecalis）等，常以多種菌種混合制劑形式提供。因雙歧桿菌在機(jī)體疾病狀態(tài)或衰老時(shí)常處于減少狀態(tài)，益生菌制劑尤其以補(bǔ)充雙歧桿菌為最多[7]。

益生菌的功能研究多以體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，其發(fā)揮益生作用有多種機(jī)制，并具有一定的菌株特異性：（1）益生菌可以改變消化道的局部pH 值，創(chuàng)造一個(gè)不利于病原體生長(zhǎng)的局部環(huán)境。體外實(shí)驗(yàn)表明乳桿菌生長(zhǎng)導(dǎo)致的pH下降可以抑制致病菌的生長(zhǎng)[8]。體內(nèi)應(yīng)用VSL#3益生菌制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，腸道pH會(huì)顯著下降[9]。（2）益生菌產(chǎn)生細(xì)菌素，發(fā)揮窄譜或廣譜的病原體抑制作用。細(xì)菌素是由細(xì)菌所分泌的可以抑制其他細(xì)菌的蛋白質(zhì)，又稱(chēng)細(xì)菌抗菌肽。Corr等[10]發(fā)現(xiàn)不能產(chǎn)生細(xì)菌素的益生菌益生作用較弱，不能保護(hù)小鼠免受單核細(xì)胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）感染。（3）益生菌可以調(diào)節(jié)病原體衍生的毒素，打斷致病菌的群體效應(yīng)。部分細(xì)菌可以通過(guò)分泌自誘導(dǎo)素進(jìn)行群體行為調(diào)控，而Medellin-Pena等[11]發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌La-5可以分泌分子破壞這種群體效應(yīng)的信息交流，從而減少Escherichia coliO 157:H7毒力基因的表達(dá)。（4）益生菌可以增強(qiáng)腸黏膜屏障功能。Mack等[12]發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）299 v可以增加腸道上皮細(xì)胞的黏液分泌。E. coli Nissle1917則可以產(chǎn)生β-防御素2進(jìn)而增強(qiáng)黏膜屏障功能[13]。（5）益生菌可以與病原體競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及競(jìng)爭(zhēng)黏附。致病性E.coli、傷寒沙門(mén)菌（Salmonella typhimurium）、福氏志賀菌（Shigella fl exneri）、艱難梭菌（Clostridium dif fi cile）等均可受到抑制[13]。（6）益生菌還可與上皮細(xì)胞和黏膜淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉對(duì)話，發(fā)揮對(duì)天然免疫和特異性免疫的作用。例如，益生菌可以激活局部的巨噬細(xì)胞，增加抗原對(duì)B淋巴細(xì)胞的呈遞，在局部和全身增加分泌性免疫球蛋白（IgA）的產(chǎn)生，防止細(xì)胞炎癥因子NF-κB等的活化[13]。

益生菌最常見(jiàn)的產(chǎn)品形式是發(fā)酵奶制品和益生菌強(qiáng)化食品，同時(shí)也包括含凍干細(xì)菌的片劑和膠囊。然而，益生菌要發(fā)揮作用必須達(dá)到足夠的活性菌數(shù)量，益生菌的活性問(wèn)題限制了益生菌的廣泛應(yīng)用。此外，益生菌產(chǎn)品的貨架期較短，且通常需要低溫運(yùn)輸和貯藏，也限制了益生菌的應(yīng)用。

2 益生素

2.1 益生素的概念和功能 益生素（prebiotics）是指能夠進(jìn)腸道菌群中特定有益微生物生長(zhǎng)或活性增加的不消化食物組分或選擇性發(fā)酵組分[6,14-15]。益生素發(fā)揮作用是間接的，通過(guò)促進(jìn)益生菌的定殖改善腸道菌群，進(jìn)而改善健康。與益生菌不同，益生素沒(méi)有微生物活性的限制，因而具有更廣的使用范圍。除發(fā)酵乳制品外，益生素廣泛應(yīng)用于焙烤食品、甜味劑、營(yíng)養(yǎng)添加劑、營(yíng)養(yǎng)棒、代餐棒等[16]。

隨著益生素研究的發(fā)展和益生素概念的更新，益生素的益生作用范圍也逐漸擴(kuò)大[17]。目前，被廣為接受的益生作用包括：（1）改善和穩(wěn)定腸道菌群；（2）改善腸道功能和排便狀況；（3）促進(jìn)鈣吸收、改善骨骼；（4）調(diào)節(jié)胃腸道消化酶產(chǎn)生，改善能量代謝；（5）激發(fā)并調(diào)節(jié)免疫功能；（6）改善腸道屏障功能，減少代謝內(nèi)毒素血癥；（7）降低腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)；（8）改善腸道炎癥；（9）降低肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等的風(fēng)險(xiǎn)；（10）降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[17]。盡管益生素具有多種生理功能，但其核心功能為選擇性地促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)或活性增加從而改善腸道菌群，其他功能直接或間接地與腸道菌群改變相關(guān)。本文亦主要圍繞益生素對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用進(jìn)行介紹。

2.2 益生素的種類(lèi) 目前，益生素多為低聚糖或多糖，尤其是菊粉類(lèi)果聚糖（inulin-type fructans，ITF）和低聚半乳糖（galacto-oligosaccharides，GOS）兩類(lèi)物質(zhì)（見(jiàn)表1）[17]。

表1 主要益生素及其結(jié)構(gòu)Tab. 1 The main prebiotics and their structure characteristics

益生素可分為短鏈、長(zhǎng)鏈和廣譜益生素。短鏈益生素，例如低聚果糖（fructo-oligosaccharide，F(xiàn)OS），含有2～8個(gè)單糖單元，通常被右側(cè)結(jié)腸區(qū)域內(nèi)的益生菌快速發(fā)酵利用；長(zhǎng)鏈益生素，例如菊粉，含有9～64個(gè)單糖單元，緩慢發(fā)酵利用，主要營(yíng)養(yǎng)左側(cè)結(jié)腸內(nèi)的益生菌；廣譜益生素則含有2～64不同聚合度的聚糖，從而廣泛營(yíng)養(yǎng)結(jié)腸各部分的益生菌，例如添加低聚果糖的復(fù)合菊粉[18-19]。

Roberfroid[15]認(rèn)為，嚴(yán)格意義上，只有反式低聚半乳糖和菊粉滿(mǎn)足益生素的定義，不被人體消化，同時(shí)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出益生菌選擇促進(jìn)作用。而其他低聚糖、多糖或糖醇，包括大豆低聚糖、乳果糖、低聚異麥芽糖、低聚木糖、龍膽寡糖、低聚甘露寡糖、乳糖、半纖維素、抗性淀粉、抗性糊精、燕麥麩、蜜二糖、β-葡聚糖、N-乙酰殼寡糖、乳糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇等也在體外表現(xiàn)出部分益生功能，但它們中絕大多數(shù)的體內(nèi)效果尚需進(jìn)一步證實(shí)[17]。

人乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）具有良好的益生作用，對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的研究，可進(jìn)一步促進(jìn)與HMO類(lèi)似的益生素的開(kāi)發(fā)[20-22]。

2.3 益生素的研究方法 益生素對(duì)益生菌和腸道菌群的調(diào)節(jié)作用可以采用體外模型進(jìn)行研究，復(fù)雜的體外模型甚至包括對(duì)消化道消化功能的部分模擬。然而，由于腸道菌群的復(fù)雜性和人體胃腸道的復(fù)雜消化功能，益生作用必須最終通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

最常用的體外研究模型是分批發(fā)酵模型（可以進(jìn)行pH調(diào)控，也可不調(diào)控）[17]。在單批發(fā)酵模型中，不同底物與益生菌或糞漿共同培養(yǎng)，然后分析微生物生長(zhǎng)變化和代謝產(chǎn)物。通過(guò)益生菌分批發(fā)酵，可以考察雙歧桿菌、乳桿菌等對(duì)不同底物和不同聚合度低聚糖的選擇發(fā)酵能力，例如發(fā)現(xiàn)棉籽糖和水蘇糖能夠很好地支持嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacterium infantis）的生長(zhǎng)，但卻不能促進(jìn)大腸桿菌、糞鏈球菌和嗜酸乳桿菌的生長(zhǎng)，而不同聚合度的益生素，如阿拉伯木聚糖，也表現(xiàn)出選擇促進(jìn)生長(zhǎng)的差異；采用糞漿混合發(fā)酵時(shí)，可以考察糞便菌群的組成變化，同時(shí)還可以比較不同底物的選擇性增殖能力[17]。此外，還可以進(jìn)一步分析和比較不同底物代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid,SCFA）的能力[17]。

連續(xù)培養(yǎng)也可用于益生素的研究。通過(guò)ITF-恒化培養(yǎng)比較不同的分析方法分析結(jié)果的差異，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)法和分子生物學(xué)方法分析結(jié)果有所差異，分子生物學(xué)方法可獲得更多動(dòng)態(tài)信息。采用分子生物學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)在連續(xù)培養(yǎng)中雙歧桿菌在6 h時(shí)達(dá)到最高，而隨后到達(dá)低pH值的穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)乳桿菌數(shù)量最多。SCFA分析與分子生物學(xué)方法的結(jié)果類(lèi)似[17]。以糞漿接種時(shí)，連續(xù)培養(yǎng)結(jié)果顯示，雙歧桿菌和乳桿菌更易利用ITF，而擬桿菌難以利用ITF[17]。

三段腸道體外模型（升結(jié)腸、橫結(jié)腸和降結(jié)腸）[23]進(jìn)一步證實(shí)了其他體外模型的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)ITF和半乳聚糖的主要發(fā)酵部位為升結(jié)腸。半乳聚糖聚合度越低、濃度越小，越傾向于近端結(jié)腸發(fā)酵，反之則在遠(yuǎn)端結(jié)腸發(fā)酵。人體消化道微生態(tài)體外模擬系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣表明，ITF可以促進(jìn)腸道菌群中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量增加，伴隨有SCFA的增加[24]。

益生素的益生作用需通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)最終證實(shí)。16 S rDNADGGE（denaturing gradient gel electrophoresis，DGGE，變性梯度凝膠電泳）、原位熒光雜交（fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH）、功能性宏基因組學(xué)等分子生物學(xué)手段的廣泛應(yīng)用，使得復(fù)雜腸道菌群的分析變得更加準(zhǔn)確可行[5,25-26]。通過(guò)志愿者體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，采用對(duì)照性飲食，分析益生素應(yīng)用前后的腸道菌群組成來(lái)評(píng)估其益生效果，部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2[17]。值得注意的是，功能性宏基因組學(xué)分析表明，腸道菌群中存在可以代謝利用FOS、GOS等益生素的未知細(xì)菌，而其對(duì)人體健康有利或有害尚不清楚[25]。因此，原本認(rèn)為具有特定選擇性作用的益生素可能發(fā)揮更廣譜的促進(jìn)作用，這一改變對(duì)健康的影響尚需進(jìn)一步評(píng)估。

3 合生素

合生素（synbiotics）是益生菌和益生素的組合。嚴(yán)格意義上，合生素中的益生素必須促進(jìn)內(nèi)含的益生菌，例如低聚果糖和雙歧桿菌的組合，而低聚果糖和干酪乳桿菌的組合則無(wú)此促進(jìn)作用。然而，合生素在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，內(nèi)含的益生素可能會(huì)找到內(nèi)源的效應(yīng)菌，因此也能分別發(fā)揮其益生菌和益生素的作用，但是缺少協(xié)同效應(yīng)。不同人群的腸道菌群組成對(duì)益生菌發(fā)揮效果影響較大[26]，因此合理組合益生素和益生菌發(fā)揮協(xié)同作用還是很有必要的。

表2 益生素對(duì)人體腸道/糞便菌群的影響Tab. 2 Effects of prebiotics on the intestinal microbiota of healthy volunteers

益生菌、益生素和合生素等腸道菌群調(diào)節(jié)制劑，正從早期的保健調(diào)節(jié)應(yīng)用逐步廣泛應(yīng)用到炎癥性腸病、腸易激綜合征甚至是結(jié)腸癌等疾病的治療過(guò)程。廣泛使用抗生素會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂和耐藥性傳播現(xiàn)在已成為共識(shí)，而益生菌、益生素和合生素等預(yù)防和治療手段，可以維持和改善腸道菌群，降低耐藥性傳播的風(fēng)險(xiǎn)?；趯?duì)腸道菌群與人體健康關(guān)系認(rèn)識(shí)的深入，腸道菌群調(diào)節(jié)制劑會(huì)持續(xù)成為研究的熱點(diǎn)。

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Research progress in the modulators of intestinal microbiota

FANG Xiao1,2, DUAN Rong-shuai2, WANG Feng-shan1△
(1. School of Pharmaceutical Science, Shandong University, Jinan 250012，China; 2. Shandong Institute of Commerce and Technology, Jinan 250103,China)

Intestinal microbiota is closely related to the human health. The unhealthy state is often associated with disorders in intestinal microbiota. Intestinal microbiota modulators such as probiotics, prebiotics and synbiotics, which can restore and improve intestinal microbiota balance, are thus drawing wide attention. This paper reviewed the research progress of modulators of intestinal microbiota.

intestinal microbiota; probiotics; prebiotics; synbiotics; oligosaccharide

R 285；TQ 464.1

A

1005-1678(2014)01-0142-04

房曉，女，實(shí)驗(yàn)師，研究方向：多糖類(lèi)藥物研究，E-mail: fx 410@163.com；王鳳山，通信作者，E-mail:fswang@sdu.edu.cn。