不同強(qiáng)化降脂治療對(duì)老年腦梗死安全性的比較

鐘靜玫 白 潔 丁 里 翟 明 武紹遠(yuǎn) 馬 莎 孟 強(qiáng) 董曼麗 林 嵐 陳 輝 趙乃偉

(昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500)

控制動(dòng)脈粥樣硬化是預(yù)防缺血性腦卒中的重要手段〔1，2〕。按最新2011 美國(guó)冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化血管性疾病二級(jí)預(yù)防指南及2011 歐洲血脂指南，均對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化的極高危型腦梗死患者采用強(qiáng)化降脂治療，首選他汀類藥物，治療的目標(biāo)定為低密度脂蛋白(LDL)<1.8 mmol/L或降脂幅度>50%〔3，4〕。而按2010中國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中的他汀類藥物的治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL<2.1 mmol/L或降脂幅度>40%〔5〕。研究顯示阿托伐他汀20 mg可使LDL降低幅度>40%，40 mg可使LDL降低幅度>50%〔6〕。但他汀類藥物具有肝、腎、骨骼肌損傷、引起白內(nèi)障、血糖升高等副作用，甚至增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)、增加抑郁、腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。本研究旨在通過(guò)臨床手段，評(píng)估2種強(qiáng)化降脂方案對(duì)老年期極高危型腦梗死患者的安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 將2011年9月至2012年12月期間，對(duì)云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的>70歲的老年期腦梗死患者，分別按2011美國(guó)冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化血管性疾病二級(jí)預(yù)防指南與2010中國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南，將達(dá)到極高危型的患者分為兩組進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療，一組接受40 mg/晚的阿托伐他汀治療，以達(dá)1.8 mmol/L為L(zhǎng)DL達(dá)標(biāo)值或以降低LDL 50%為目標(biāo)，稱為40 mg組；另一組接受20 mg/晚的阿托伐他汀治療，以2.1 mmol/L為L(zhǎng)DL達(dá)標(biāo)值或以降低LDL 40%為目標(biāo)，稱為20 mg組。入院次日晨進(jìn)行空腹血生化的檢測(cè)，包括LDL、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、心肌肌酯(CK)、血糖(BG)、血小板(PLT)；用磁敏感(SWI)檢測(cè)患者的腦微出血數(shù)量；用漢密爾頓量表(HAMD)評(píng)價(jià)患者的抑郁程度；用心電圖(ECG)檢測(cè)心臟情況；眼科會(huì)診判斷白內(nèi)障情況；詢問(wèn)記錄患者的心臟、消化道、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚的主述。隨訪觀察3個(gè)月，再次收治入院，于入院次日晨復(fù)查空腹血生化，并復(fù)查SWI、HAMD、ECG，詢問(wèn)記錄相關(guān)主述。入組分組前，排除心源性栓塞、排除肝功能、腎功能異常、CK異常、PLT異?；颊摺?0 mg組患者45例，脫漏15例；20 mg組患者68例，脫漏17例。最終完成40 mg組30例，平均年齡(76.58±6.19)歲，男13例，女17例；20 mg組49例，平均年齡(77.45±5.97)歲，男21例，女28例，年齡性別無(wú)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 40 mg組，阿托伐他汀劑量為40 mg/晚，其中21例有易損斑塊，28例患者存在高血壓，接受鈣離子拮抗劑(CCB)和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)治療；17例合并糖尿病，接受胰島素治療；5例合并冠心病，使用曲美他嗪；30例患者均使用阿司匹林抗PLT治療。20 mg組，阿托伐他汀劑量為20 mg/晚，其中46例有易損斑塊，46例患者存在高血壓病，接受CCB和(或)ACEI、ARB治療；29例合并糖尿病，接受胰島素治療；10例合并冠心病，使用曲美他嗪；49例患者均使用阿司匹林抗PLT治療。

1.3SWI檢查 患者入院后2 d內(nèi)均完成MRI及SWI檢查。SWI檢查使用GE 3.0 T的是磁共振儀，用高分辨率3D梯度回波序列，TE6.6 ms，TR68 ms，反轉(zhuǎn)角200，矩陣416×356，層厚2 mm，帶寬31.25，采集的原始圖像傳送至工作站(GE advantage 4.3)進(jìn)行后處理，獲取校正后的相位圖和磁化率加權(quán)圖，并將磁化率加權(quán)圖進(jìn)行MinIP。腦微出血的SWI改變?yōu)檫吔缜逦睆?～5 mm不等的圓形類圓形低信號(hào)影。本研究由2名影像學(xué)副主任醫(yī)師完成對(duì)腦微出血灶的判斷、計(jì)數(shù)與對(duì)比。

1.4抑郁評(píng)估 患者入院后由精神專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行漢密爾頓17項(xiàng)抑郁他評(píng)量表(HAMD)評(píng)分，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，Kappa系數(shù)為0.75。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后血LDL對(duì)比 治療前40 mg組與20 mg組LDL無(wú)顯著差異〔(3.21±0.95)vs(3.17±0.92)mmol/L，(P>0.05)〕，兩組治療后的LDL均較治療前有顯著下降〔(1.88±0.24)vs(2.07±0.29)mmol/L,(P<0.01)〕，而40 mg組較20 mg組下降更明顯(P<0.05)。

2.2治療前后量化指標(biāo)對(duì)比 40 mg組治療前后對(duì)比顯示，治療后AST、BG 有所升高，但無(wú)明顯差異(P>0.05)；其余指標(biāo)均無(wú)差異。20 mg組治療前后的AST、ALT、Cr、CK、BG、PLT、腦微出血數(shù)量、HAMD評(píng)分均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后量化指標(biāo)對(duì)比±s)

2.3治療前后臨床表現(xiàn)對(duì)比 心肌缺血例數(shù)、心律失常例數(shù)、白內(nèi)障例數(shù)、有心臟、消化道、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚的主述的例數(shù)40 mg組及20 mg組治療前后均無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后臨床表現(xiàn)對(duì)比(n)

3 討 論

按TOAST分型將缺血性腦血管病的病因分為大動(dòng)脈粥樣硬化病變、小動(dòng)脈疾病、心源性栓塞、不常見(jiàn)原因、隱源性等5型。其中以大動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)原因〔2〕。按2010中國(guó)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦〔5〕，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中首選他汀類藥物控制動(dòng)脈硬化，并對(duì)他汀類藥物進(jìn)行分層用藥。有動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞證據(jù)；有易損斑塊；伴隨有糖尿病、冠心病等情況為極高危人群，應(yīng)強(qiáng)化降脂，治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL<2.1 mmol/L或降脂幅度>40%。按2011 歐洲血脂指南,極高危患者的范圍更寬泛，而他汀類藥物使用更積極〔3〕。2011美國(guó)心臟協(xié)會(huì)與心臟病基礎(chǔ)大學(xué)(AHAACCF)提出的冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化血管性疾病二級(jí)預(yù)防指南及2011歐洲血脂指南均對(duì)極高?；颊叩膹?qiáng)化他汀治療方案的目標(biāo)定為L(zhǎng)DL<1.8 mmol/L或降脂幅度>50%〔2，3〕。研究分別顯示阿托伐他汀20 mg可降低LDL>40%，而40 mg可降低LDL>50%〔6〕。但是有研究統(tǒng)計(jì)了與他汀類藥物相關(guān)與不相關(guān)的事件風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示使用他汀過(guò)程中有增加肝、腎、骨骼肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)還有增加白內(nèi)障、食道癌的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。這與他汀類藥物通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450的CYP酶代謝，而增加肝臟的負(fù)擔(dān)有關(guān)〔8〕；同時(shí)他汀類藥物還會(huì)減少輔酶Q10的水平，造成線粒體的損害，導(dǎo)致能量供應(yīng)障礙、細(xì)胞凋亡，而出現(xiàn)肌肉損傷,并進(jìn)一步通過(guò)抑制近端腎小管的胞吞作用對(duì)腎功能造成損傷〔8〕；如果細(xì)胞凋亡發(fā)生在晶體上皮細(xì)胞上，則可導(dǎo)致白內(nèi)障〔9〕；他汀類藥物對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)有抑制作用，而阻止了HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，甲羥戊酸及其下游產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞膜的合成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白合成、細(xì)胞周期都有重要影響，而可能破壞細(xì)胞生長(zhǎng)的程序，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移〔10〕。還有研究顯示，他汀類藥物有升高血糖的可能性，這與他汀類藥物干擾了能量代謝途徑，并通過(guò)阻礙脂肪細(xì)胞的成熟及抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá)，抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，抑制胰島素分泌有關(guān)〔8〕。老年期腦梗死的病因中，常為大動(dòng)脈粥樣硬化病變與小動(dòng)脈疾病同時(shí)存在〔2〕，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞的證據(jù)，也可發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死、腦微出血，而他汀類藥物卻有可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。抑郁癥也是老年期腦梗死常見(jiàn)的并發(fā)癥，研究卻顯示他汀類藥物會(huì)引起抑郁等情緒改變〔12〕。按阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)還列舉了一系列不良反應(yīng)癥狀，包括心臟、消化道、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚的主述。為了解不同治療目標(biāo)下的兩種強(qiáng)化降脂方案，是否對(duì)老年期的腦梗死患者具有安全性，本研究結(jié)果提示40 mg/晚與20 mg/晚的強(qiáng)化降脂治療方案均較安全，而40 mg/晚的降脂效果更好。

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